21666791 OR Genetic control of resistance to Trypanosoma brucei brucei infection in mice Dotaz Zobrazit nápovědu
BACKGROUND: Trypanosoma brucei brucei infects livestock, with severe effects in horses and dogs. Mouse strains differ greatly in susceptibility to this parasite. However, no genes controlling these differences were mapped. METHODS: We studied the genetic control of survival after T. b. brucei infection using recombinant congenic (RC) strains, which have a high mapping power. Each RC strain of BALB/c-c-STS/A (CcS/Dem) series contains a different random subset of 12.5% genes from the parental "donor" strain STS/A and 87.5% genes from the "background" strain BALB/c. Although BALB/c and STS/A mice are similarly susceptible to T. b. brucei, the RC strain CcS-11 is more susceptible than either of them. We analyzed genetics of survival in T. b. brucei-infected F(2) hybrids between BALB/c and CcS-11. CcS-11 strain carries STS-derived segments on eight chromosomes. They were genotyped in the F(2) hybrid mice and their linkage with survival was tested by analysis of variance. RESULTS: We mapped four Tbbr (Trypanosoma brucei brucei response) loci that influence survival after T. b. brucei infection. Tbbr1 (chromosome 3) and Tbbr2 (chromosome 12) have effects on survival independent of inter-genic interactions (main effects). Tbbr3 (chromosome 7) influences survival in interaction with Tbbr4 (chromosome 19). Tbbr2 is located on a segment 2.15 Mb short that contains only 26 genes. CONCLUSION: This study presents the first identification of chromosomal loci controlling susceptibility to T. b. brucei infection. While mapping in F(2) hybrids of inbred strains usually has a precision of 40-80 Mb, in RC strains we mapped Tbbr2 to a 2.15 Mb segment containing only 26 genes, which will enable an effective search for the candidate gene. Definition of susceptibility genes will improve the understanding of pathways and genetic diversity underlying the disease and may result in new strategies to overcome the active subversion of the immune system by T. b. brucei.
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- genetické lokusy MeSH
- genotyp MeSH
- křížení genetické MeSH
- mapování chromozomů MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- myši MeSH
- nemoci hlodavců genetika imunologie MeSH
- přirozená imunita genetika MeSH
- Trypanosoma brucei brucei imunologie patogenita MeSH
- trypanozomóza africká genetika imunologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Mnoho důležitých podnětů, které vedly k novým poznatkům v oblasti interakce mezi patogenem a hostitelem při sledování odolnosti proti infekčním nemocím, přinesla genetická analýza. Tyto znalosti by mohly pomoci k lepší prognóze nemoci a k rozvoji nových terapeutik. Přednáška bude zaměřena na geny a lokusy, které řídí citlivost k chorobám, které mají významný epidemiologický dopad, jako AIDS, hepatitida B, patogeny vyvolávající zánět žaludku a peptický vřed, tuberkulóza, malomocenství, schistosomiáza a infekce vyvolané parazitickými prvoky (malárie, leishmanióza, spavá nemoc). Zmíněny jsou i nové perspektivy integrace lidské a myší genetiky, které výrazně přispívají k porozumění regulačních mechanismů zdraví a nemoci. Podrobněji pak bude diskutována problematika genetické analýzy vnímavosti k onemocnění skupinou prvoků Trypanosoma spp., což je rod parazitických prvoků, způsobujících více závažných onemocnění. Trypanosoma brucei gambiense (T.b. gambiense) je u lidí v Africe původcem trypanosomiázy známé jako spavá nemoc. V Americe vyvolává intracelulární parazit Trypanosoma (Schizotrypanum) cruzi invazi makrofágů, dendritických buněk a širokou škálu nefagocytujících buněk a způsobuje Chagasovu nemoc. Trypanosomy infikují i laboratorní myši, a protože myší imunitní systém je velmi podobný lidskému, lze předpokládat, že objevy u myší budou mít svou analogii u člověka. Ve snaze analyzovat multigenní kontrolu odezvy na Trypanosoma brucei brucei (T.b.brucei), jsme použili speciální nástroj pro genetickou analýzu komplexních biologických vlastností – myší rekombinantní kongenní (RC) kmeny. Série 20 CcS/Dem (CcS) RC kmenů je odvozena ze dvou inbredních kmenů, pozadí základního kmene BALB /c HeA (BALB/c) a dárcovského kmene STS/A (STS). Myši kmene CcS-11 přežily nejkratší dobu po infekci T.b.brucei a kmen byl identifikován jako vysoce citlivý na infekci T.b.brucei. F2 kříženci mezi BALB/c a kmenem CcS-11 byly použity pro následnou genetickou analýzu. Tato analýza odhalila čtyři Tbbr (T.b.brucei response) lokusy na chromozómech 3, 7, 12 a 19, ovlivňujících přežívání po T.b.brucei infekci. Jeden z těchto lokusů na chromozómu 12 je velmi krátký a obsahuje jen 26 genů. Ten bude předmětem našeho dalšího výzkumu, abychom zjistili, který z genů ovlivňuje nemoc.
Genetic analysis of resistance to infectious diseases revealed many important cues that led to new insights into the interaction between pathogen and host. This knowledge might help to better prognosis of disease and to development of novel therapeutics. In my presentation I will concentrate on genes and loci that control susceptibility to diseases with an important epidemiologic impact such as AIDS, hepatitis B, gastritis and peptic ulcer, tuberculosis, leprosy, schistosomiasis, and infection caused by parasite (malaria, leishmaniasis and trypanosomiasis). I will discuss also new perspectives of integration of human and mouse genetics that greatly contributes to our understanding of regulatory mechanisms in health and disease. We will discuss in more detail the questions of genetic analysis of susceptibility to disease caused of Trypanosoma spp., which are protozoan parasites causing severe diseases. Protists Trypanosoma (Trypanozoon) brucei gambiens cause human African trypanosomiasis, known as sleeping sickness. New world intracellular parasites T. (Schizotrypanum) cruzi invade macrophages, dendritic cells and a wide range of nonphagocytic cells and they cause Chagas’disease. Trypanosomas infect also laboratory mice and because the immune system in mice is very similar to human one, it can be assumed that the findings in mice have their analogy in humans. To analyze the multigenic control of response to Trypanosoma brucei brucei (T.b. brucei), we have used a special tool for genetic analysis of complex biological traits, the recombinant congenic (RC) strains. The series of 20 CcS/Dem (CcS) RC strains is derived from two inbred strains, the background strain BALB/c HeA (BALB/c) and the donor strain STS/A (STS). Mice of RC strain CcS-11 survived shortest time after T. b. brucei infection and the strain was identified as a highly susceptible to the T. b. brucei infection. F2 hybrids between BALB/c and strain CcS-11 were used for subsequent genetic analysis. This analysis revealed four Tbbr (Trypanosoma brucei brucei response) loci on chromosomes 3, 7, 12 and 19 affecting survival time after T. b. brucei infection. One of these loci on chromosome 12 is very short and contains only 26 genes. This will be the subject of our further research to find out which of the genes is one that affects the disease.
