Overall survival of patients classified according to the European LeukemiaNet 2020 classification. Chronic phase (CP), accelerated phase (AP), blast crisis (BC), low risk (LR), intermediate risk (IR), high risk (HR).

• MeSH
• blastická krize farmakoterapie   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH

Pokrok v terapii chronické myeloidní leukemie vedl k zásadnímu zlepšení prognózy pacientů s tímto onemocněním a k prodloužení délky života prakticky na roveň zdravých vrstevníků. Tato revoluční změna je spojena s objevem imatinibu, následovaného dalšími inhibitory tyrosinkináz (tyrosine kinase inhibitor, TKI) druhé a třetí generace: dasatinibem, nilotinibem, bosutinibem a ponatinibem. Mechanismem účinku všech zmíněných přípravků je jejich vazba do ATP vazebné domény konstitutivně aktivované kinázy BCR: ABL1 a její následná inhibice. Tyrosinkinázové inhibitory však ovlivňují i jiné kinázy a toto „off-target" působení je často skloňováno jako jedna z možných příčin nežádoucích účinků. Kromě toxicity léčby je závažným problémem vznik rezistence na ni, přičemž jejím nejlépe prozkoumaným mechanismem jsou mutace v ATP vazebné doméně. Jako jedno z možných řešení jak intolerance terapie TKI, tak selhání jejího účinku se nabízí i nejnovější přípravek, asciminib, působící odlišně, tj. vazbou do myristoylové kapsy s následnou alosterickou inhibicí kinázy BCR: ABL1. Cestě přípravku do klinické praxe i jeho současnému postavení v terapii pacientů s chronickou myeloidní leukemií se věnuje následující text.

Progress in the chronic myeloid leukemia therapy has led to a significant improvement in the prognosis of this disease, with an increasing life-expectancy comparable to that of healthy peers. This revolutionary change can be attributed to the discovery of imatinib, followed by the development of second and third-generation tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as dasatinib, nilotinib, bosutinib, and ponatinib. The drugs act by binding to the constitutively activated BCR: ABL1 kinase ATP-binding domain, which results in its inhibition. However, they also affect other kinases, and this off-target effect is often mentioned as one of the causes of TKI adverse events. Additionally, mutations in the ATP-binding domain are a well-known and extensively studied mechanism of resistance to these TKI. Possible solution both for TKI intolerance and failure is represented by the latest drug, asciminib, which acts differently by binding to the myristoyl pocket and subsequent allosteric inhibition of the BCR:ABL1 kinase. The following text focuses on its path to clinical practice and its current role in the therapy of patients with chronic myeloid leukemia.

Prognóza pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) se za posledních více než 20 let radikálně změnila. Stalo se tak díky zavedení cílené léčby imatinibem, prvním tyrosinkinázovým inhibitorem (TKI), záhy následovaným dalšími TKI 2. a 3. generace. Očekávaná délka dožití pacientů s CML na léčbě TKI dosahuje délky dožití běžné populace. Léčba TKI však není bez rizika. Na jedné straně stojí rozvoj rezistence na léčbu a s ním spojená ztráta léčebné odpovědi, na straně druhé jsou známá rizika nežádoucích účinků, které mohou omezovat kvalitu života, ale mohou být i život ohrožující. Proto nyní do klinické praxe přichází asciminib, nový TKI, který se svým specifickým místem účinku vykazuje potenciál znovu navodit léčebnou odpověď u pacientů rezistentních na předchozí TKI a zároveň vykazuje lepší bezpečnostní profil. Studie I. a III. fáze potvrdily účinnost a bezpečnost asciminibu u nemocných po alespoň dvou neúspěšných liniích léčby. Na základě studie III. fáze (ASCEMBL) byl již asciminib registrován k použití u pacientů v USA a Evropě (včetně ČR). Probíhají i studie zaměřené jak na možnosti kombinační léčby s dostupnými TKI u předléčených pacientů, tak i na možnosti monoterapie asciminibem u nově diagnostikované CML.

Prognosis of patients with chronic myeloid leukaemia (CML) has changed radically over the past 20 years. This was due to the introduction of targeted therapy with imatinib, the first tyrosine kinase inhibitor (TKI), followed by other 2nd and 3rd generation TKIs. The life expectancy of CML patients treated with TKIs is close to that of the general population. However, TKI treatment is not without risk. On the one hand, there is the development of resistance to the TKI followed by loss of treatment response, on the other hand, there are the known risks of adverse events which can affect the quality of life or even be life-threatening. Therefore, asciminib, a new TKI, has been introduced to the clinical practice. With its new mechanism of action, asciminib shows a potential to reinduce the treatment response in patients resistant to previous TKIs while exhibiting an improved safety profile. Phase I and III studies have shown its efficacy and safety in patients after at least 2 previous lines of TKI therapy. Based on a phase III study (ASCEMBL), asciminib has already been registered for use in patients in the US and Europe (including the Czech Republic). Studies are also underway to investigate both the possibility of combination therapy of asciminib with other TKIs in pretreated patients and the possibility of asciminib monotherapy in newly diagnosed CML.

• Klíčová slova
• asciminib, studie ASCEMBL,
• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• niacinamid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Před zavedením inhibitorů tyrosinkináz se terapie pacientů s chronickou myeloidní leukemií opírala o nespecificky působící látky jako busulfan, hydroxyurea a interferon alfa s celkovým přežitím nepřesahujícím 30 %. Novou éru terapie chronické myeloidní leukemie nastartovalo odhalení fúzního genu BCR: ABL1 a jím kódované konstitutivně aktivované tyrosinkinázy BCR::ABL1 která se stala cílem inhibitorů tyrosinkináz reprezentovaných imatinibem, nilotinibem, dasatinibem, bosutinibem, ponatinibem a také nejnovějším alosterickým inhibitorem asciminibem. S jejich zavedením se předpokládaná délka života pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním v chronické fázi téměř neliší od délky života zdravých vrstevníků. I přes to, že některé specifické situace stále vyžadují podání interferonu alfa nebo provedení alogenní transplantace krvetvorby či umožňují vysazení léku s dosažením remise bez nutnosti terapie, inhibitory tyrosinkináz jsou v léčbě zcela nezastupitelné a tvoří základní kámen terapie chronické myeloidní leukemie. Jejich pevné postavení jak v první, tak v následujících liniích v podmínkách České republiky komplexně shrnuje i předkládaná práce.

Before the introduction of tyrosine kinase inhibitors, the chronic myeloid leukemia patients therapy relied on non-specific agents such as busulfan, hydroxyurea and interferon alpha, with overall survival not exceeding 30%. The discovery of BCR: ABL1 fusion gene, which encodes a constitutively activated tyrosine kinase BCR::ABL1 started a new era of chronic myeloid leukemia therapy. This kinase serves as a target for tyrosine kinase inhibitors such as imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib and the newest allosteric inhibitor asciminib. With their introduction, the life expectancy of patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in the chronic phase is almost the same as that of healthy peers. Even though some specific situations still require the use of interferon alpha or allogeneic stem cells transplantation or allow discontinuation of the drug with the achievement of treatment-free remission, tyrosine kinase inhibitors are completely irreplaceable and form the basis of chronic myeloid leukemia therapy. Their fixed position in the first and the following treatment lines in the Czech Republic is comprehensively summarized in the presented work.

Asciminib je nejnovějším zástupcem z portfolia inhibitorů tyrosinkináz určených k terapii chronické myeloidní leukemie. Působí unikátním mechanismem prostřednictvím vazby do myristoylové kapsy ABL1 s následnou změnou konformace kinázy BCR::ABL1 na neaktivní. Odlišný mechanismus účinku může představovat výhodu v případě nedostatečné účinnosti inhibitorů tyrosinkináz působících cestou ATP-vazebné domény, a také se očekává příznivý profil nežádoucích účinků. Níže je představen případ pacientky profitující z užívání asciminibu nejen ve smyslu dosažení hluboké molekulární odpovědi, ale také s dobrou kvalitou života.

Asciminib is the newest tyrosine kinase inhibitor used for chronic myeloid leukemia patients' therapy. Asciminib binds a myristoyl pocket of the BCR::ABL1, locking BCR::ABL1 into an inactive conformation. A different mechanism of action may be an advantage in the case of TKIs' acting via the ATP-binding domain failure, and a favorable side effect profile is expected. The following case report describes a chronic myeloid leukemia patient benefitting from the use of asciminib not only by means of achieving a deep molecular response but also of a good quality of life.

Léčba chronické myeloidní leukemie doznala v posledních 20 letech dramatických změn spojených s uvedením prvního inhibitoru tyrozinkináz imatinibu do klinické praxe, a představuje tak jeden z největších úspěchů nejen hematologické, ale i celé onkologie. Imatinib byl následován dalšími inhibitory tyrozinkináz druhé a třetí generace (nilotinib, dasatinib, bosutinib a ponatinib), díky nimž se délka života pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií prakticky neliší od délky života zdravých vrstevníků. S touto často celoživotní léčbou mohou ale být spojeny nežádoucí účinky, které jsou v ojedinělých případech i život ohrožující. Do kategorie závažných nežádoucích účinků zahrnujeme i nežádoucí účinky cévní, jejichž výskyt v klinických studiích variuje v širokém rozmezí 0,32–47,8 % pacientů, nejčastěji při terapii nilotinibem a ponatinibem. Jejich výskyt v rutinní klinické praxi v České republice byl hodnocen v retrospektivní analýze dat z databáze INFINITY. Ve sledovaném období byla chronická myeloidní leukemie diagnostikována u 1 029 pacientů, validní záznamy pro analýzu mělo 1 007 z nich, z toho v chronické fázi jich bylo 964 (95,7 %). Ve skupině pacientů diagnostikovaných v chronické fázi byl během léčby inhibitory tyrozinkináz zjištěn alespoň jeden cévní nežádoucí účinek u 82 pacientů (8,5 %) a podle očekávání se nejčastěji vyskytovaly u pacientů užívajících nilotinib (10,8 %) a ponatinib (8,3 %). Při léčbě první linie se vyskytl alespoň jeden cévní nežádoucí účinek u 60 pacientů (6,3 %). Při přímém porovnání imatinibu a nilotinibu v první linii byl zaznamenán signifikantně častější výskyt kardiovaskulárních (2,6 vs. 7,2 %; p = 0,013), cerebrovaskulárních (1,4 vs. 4,8 %; p = 0,019) i periferních vaskulárních nežádoucích účinků (0,2 vs. 4,0 %; p = 0,001) při léčbě nilotinibem. Předkládaná práce nabízí detailnější pohled na výskyt cévních nežádoucích účinků u pacientů s chronickou myeloidní leukemií léčených inhibitory tyrozinkináz v klinické praxi v České republice ve srovnání s dostupnými literárními údaji.

The introduction of the first tyrosine kinase inhibitor imatinib into clinical practice has been associated with dramatical change in chronic myeloid leukaemia treatment over the past 20 years. It represents one of the biggest achievements in haematology and oncology per se. Imatinib was followed by second- and third generation tyrosine kinase inhibitors (nilotinib, dasatinib, bosutinib and ponatinib) resulting in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia patients having almost the same life expectancy as the general population. Nevertheless, this often-lifelong treatment can be associated with side effects, which in extraordinary cases may be life threatening. Vascular adverse events are also included among such serious adverse events and their incidence varies over a wide range from 0.32–47.8%, most frequently in association with nilotinib or ponatinib treatment. Their incidence in daily clinical practice in the Czech Republic was evaluated in a retrospective analysis of the INFINITY database. From January 2005 to August 2020, chronic myeloid leukaemia was diagnosed in 1029 patients, with 1007 having valid records for analysis. Of these, 964 patients were in chronic phase. At least one vascular adverse event occurred in 82 patients (8.5%) in chronic phase during tyrosine kinase inhibitors therapy, most frequently in patients receiving nilotinib (10.8%) and ponatinib (8.3%). During first-line tyrosine kinase inhibitor treatment, 60 patients (6.3%) experienced at least one vascular adverse event. In direct comparison of first line imatinib and nilotinib therapy, we found a significantly higher incidence of cardiovascular (2.6 vs. 7.2%; P = 0.013), cerebrovascular (1.4 vs. 4.8%; P = 0.019), and peripheral vascular adverse events (0.2 vs. 4.0%; P = 0.001) in nilotinib treated patients, respectively. This paper offers a more detailed overview of vascular adverse event incidence in patients with chronic myeloid leukaemia treated with tyrosine kinase inhibitors in clinical practice in the Czech Republic and its comparison with available literature.

• Klíčová slova
• cévní nežádoucí účinky,
• MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• asciminib,
• MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• diabetes mellitus etiologie   MeSH
• hydroxymočovina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• imatinib mesylát aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• tyrosinkinasy * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   MeSH
• chronická myeloidní leukemie epidemiologie   farmakoterapie   MeSH
• hematologické nádory * epidemiologie   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom epidemiologie   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv klasifikace   MeSH
• terciární prevence MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Chronická myeloidní leukemie se ve vzácných případech může v době stanovení diagnózy manifestovat venookluzivním priapismem. Management tohoto stavu může být svízelný, vyžaduje multidisciplinární přístup a ani promptní terapie není zárukou, že se v průběhu účinné hematoonkologické terapie neobjeví rekurence, jejíž příčina může tkvět v odlišném patofyziologickém mechanismu. Kazuistika demonstruje venookluzivní priapismus v době diagnózy chronické myeloidní leukemie, jeho iniciální terapii, další management a komplikace u pacienta s jinak relativně nekomplikovaným průběhem onemocnění.

At the time of diagnosis, chronic myelogenous leukemia (CML) may rarely manifest itself with priapism. Therapy of this condition might be challenging, as it requires multidisciplinary approach at the time of diagnosis as well as later, during effective hemato-oncological treatment, when it can be recurrent due to different pathophysiological mechanisms. This clinical case report demonstrates initial management of veno-occlusive priapism, ongoing therapy and its complications in otherwise rather non-complicated CML patient.