I přesto, že se pětileté přežívání pacientů s karcinomem žaludku za posledních 20 let zlepšilo jen minimálně, existují specifické podskupiny pacientů, které přežívají výrazně déle. Významným tématem se tak stává hledání markerů na úrovni genových poruch umožňujících individualizovaný odhad prognózy pacientů. Cílem projektu bylo provést profilování somatických bodových mutací a genových amplifikací pro zmapování výskytu v české populaci a případně identifikace potenciálních prognostických markerů karcinomu žaludku. Materiál a metody: Soubor vyšetřených čítal 70 pacientů s histologicky potvrzeným karcinomem žaludku. Vzorky byly získány ve formě FFPE bločků z endoskopických tkáňových biopsií nebo resekátů u pacientů podstupujících operaci. Byla provedena vyšetření mutací genů KRAS, BRAF, PIK3CA, EGFR, CTNNB1, TP53 a APC a panelu amplifikací 29 genů zahrnujících nejčastější (proto)onkogeny a tumor supresorové geny procesu vzniku a progrese nádoru. Výsledky byly korelovány s klinickými daty vč. stadia, lokalizace a histopatologického podtypu karcinomu a přežití pacientů. Korelace amplifikací a mutací s přežitím byla analyzována Kaplan-Meierovou metodikou, relativní poměry rizik (HR – hazard ratio) byly analyzovány na základě vícerozměrného testu dle Coxova modelu proporcionálního rizika. Výsledky: Četnosti poruch byly nižší ve srovnání s celosvětovou populací. Shluková analýza identifikovala specifickou skupinu profilů se zhoršeným přežitím (HR = 7,36; 95% CI 1,34–40,4; p = 0,022). Při analýze amplifikací pro tuto skupinu, PDGFRB, ERBB2, RET, EGFR, CCND1 a CDKN1B (p27/Kip1), byl zjištěn zvýšený HR u pacientů s amplifikací u minimálně dvou genů (HR = 4,66; 95% CI 1,5–14,43; p = 0,008). Závěr: V této studii byla určena frekvence somatických mutací a genových amplifikací u českých pacientů s karcinomem žaludku. Dále byla identifikována skupina genových amplifikací, které by mohly sloužit k odhadu prognózy pacientů. Pro ověření výsledků bude nutno provést validaci na rozšířeném souboru pacientů, pravděpodobně kombinací typicky malých souborů vzorků z více pracovišť. V případě potvrzení by vyšetřování této skupiny markerů mohlo najít uplatnění při racionálním rozhodování o léčbě, a tím zajistit celkové zlepšení přežívání pacientů s karcinomem žaludku.

Although the 5-year survival of patients with gastric cancer has improved only marginally over the past 20 years, some specific subgroups of patients survive significantly longer. Finding molecular markers for individualized prognosis has therefore become a major issue. The aim of this project was to profile somatic point mutations and gene amplifications to map their frequency in Czech gastric cancer patients and to identify potential prognostic markers. Material and methods: The group included 70 patients with histologically confirmed gastric cancer. FFPE samples were obtained from either endoscopic tissue biopsies or resections from patients undergoing surgery. The study included searching for somatic mutations in KRAS, BRAF, PIK3CA, EGFR, CTNNB1, TP53 and APC, and gene amplifications in a panel of 29 genes, including common (proto)oncogenes and tumor suppressors implicated in tumor initiation and progression. The results were correlated with clinical data including stage, localization, and histopathological subtype of carcinoma, as well as patient survival. Correlation with survival was evaluated by using the Kaplan-Meier method. The relative hazard ratios (HRs) were tested by means of multivariate analysis using Cox proportional hazards model. Results: Frequencies of aberrations were lower compared with those in the global gastric cancer population. Cluster analy­sis identified a group of profiles that correlated with poor survival (HR = 7.36; 95% CI 1.34–40.4; p = 0.022). Analysis within this group characterized by amplifications of PDGFRB, ERBB2, RET, EGFR, CCND1 and CDKN1B (p27/Kip1) revealed an increased HR for patients with amplification of at least two of these genes (HR = 4.66; 95% CI 1.5–14.43; p = 0.008). Conclusion: In this study, the frequencies of somatic mutations and gene amplifications in Czech patients with gastric cancer were determined. Furthermore, a group of gene amplifications that could be used to determine prognosis was identified. The results should be validated in an expanded group of patients, possibly by combining typical smaller sample sets from multiple centers. If confirmed, tests employ­ing these markers could have potential for arriving at rational decisions about patient treatment, resulting in an overall improvement in the survival of patients with gastric cancer.

Chirurgická klinika 2 LF UK a ÚVN VFN Praha

Genomac výzkumný ústav s r o Centrum aplikované genomiky solidních nádorů Praha

Institut biostatistiky a analýz LF a PřF MU Brno

Interní klinika 1 LF UK a ÚVN VFN Praha

Utility of a panel of gene mutations and amplifications for estimation of prognosis in patients with gastric cancer

Citace poskytuje Crossref.org