BACKGROUND: Pembrolizumab is a standard-of-care for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). We assessed pembrolizumab as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA NSCLC. METHODS: In this randomised, triple-blind, phase 3 trial (PEARLS/KEYNOTE-091), patients were recruited from 196 medical centres in 29 countries. Eligible patients were aged 18 years or older, with completely resected, pathologically confirmed stage IB (tumours of ≥4 cm in diameter), II, or IIIA NSCLC per the American Joint Committee on Cancer staging system (7th edition) of any histology or PD-L1 expression level, and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1; adjuvant chemotherapy was to be considered for stage IB disease and was strongly recommended for stage II and IIIA disease, according to national and local guidelines. Using a central interactive voice-response system, eligible participants were randomly assigned (1:1), using a minimisation technique and stratified by disease stage, previous adjuvant chemotherapy, PD-L1 expression, and geographical region, to pembrolizumab 200 mg or placebo, both administered intravenously every 3 weeks for up to 18 cycles. Participants, investigators, and analysts were masked to treatment assignment. Dual primary endpoints were disease-free survival in the overall population and in the population with PD-L1 tumour proportion score (TPS) of 50% or greater. Efficacy was assessed in the intention-to-treat (ITT) population (ie, all participants randomly assigned to a treatment group). Safety was assessed in all participants randomly assigned to treatment who received at least one dose of study treatment. Here we report results of the second interim analysis, prespecified to occur when approximately 118 disease-free survival events had occurred in the PD-L1 TPS of 50% or greater population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02504372, and is active but not recruiting. FINDINGS: Between Jan 20, 2016, and May 6, 2020, 1177 (60%) of 1955 screened participants were randomly assigned to pembrolizumab (n=590, including n=168 with PD-L1 TPS of ≥50%) or placebo (n=587; including n=165 with PD-L1 TPS of ≥50%) and included in the ITT population. Median follow-up as of data cutoff (Sept 20, 2021) for this interim analysis was 35·6 months (IQR 27·1-45·5). In the overall population, median disease-free survival was 53·6 months (95% CI 39·2 to not reached) in the pembrolizumab group versus 42·0 months (31·3 to not reached) in the placebo group (HR 0·76 [95% CI 0·63-0·91], p=0·0014). In the PD-L1 TPS of 50% or greater population, median disease-free survival was not reached in either the pembrolizumab group (95% CI 44·3 to not reached) or the placebo group (95% CI 35·8 to not reached; HR 0·82 [95% CI 0·57-1·18]; p=0·14). Grade 3 or worse adverse events occurred in 198 (34%) of 580 participants who received pembrolizumab and 150 (26%) of 581 participants who received placebo. Grade 3 or worse events that occurred in at least ten participants in either treatment group were hypertension (35 [6%]) and pneumonia (12 [2%]) with pembrolizumab and hypertension (32 [6%]) with placebo. Serious adverse events occurred in 142 (24%) participants in the pembrolizumab group and 90 (15%) in the placebo group; serious adverse events that occurred in more than 1% of participants were pneumonia (13 [2%]), pneumonitis (12 [2%]), and diarrhoea (seven [1%]) with pembrolizumab and pneumonia (nine [2%]) with placebo. Treatment-related adverse events led to death in four (1%) participants treated with pembrolizumab (one due to both cardiogenic shock and myocarditis, one due to both septic shock and myocarditis, one due to pneumonia, and one due to sudden death) and in no participants treated with placebo. INTERPRETATION: Pembrolizumab significantly improved disease-free survival compared with placebo and was not associated with new safety signals in completely resected, PD-L1-unselected, stage IB-IIIA NSCLC. Pembrolizumab is potentially a new treatment option for stage IB-IIIA NSCLC after complete resection and, when recommended, adjuvant chemotherapy, regardless of PD-L1 expression. FUNDING: Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co.

• MeSH
• antigeny CD274 metabolismus   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• hypertenze * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• myokarditida * MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   metabolismus   chirurgie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   chirurgie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Purpose Patients with extensive-stage disease small-cell lung cancer (SCLC) have poor survival outcomes despite first-line chemotherapy with etoposide and platinum. This randomized, double-blind phase III study evaluated the efficacy and safety of ipilimumab or placebo plus etoposide and platinum in patients with newly diagnosed extensive-stage disease SCLC. Patients and Methods Patients were randomly assigned at a ratio of one to one to receive chemotherapy with etoposide and platinum (cisplatin or carboplatin) plus ipilimumab 10 mg/kg or placebo every 3 weeks for a total of four doses each in a phased induction schedule (chemotherapy in cycles one to four; ipilimumab or placebo beginning in cycle three up to cycle six), followed by ipilimumab or placebo maintenance every 12 weeks. Primary end point was overall survival (OS) among patients receiving at least one dose of blinded study therapy. Results Of 1,132 patients randomly assigned, 954 received at least one dose of study therapy (chemotherapy plus ipilimumab, n = 478; chemotherapy plus placebo, n = 476). Median OS was 11.0 months for chemotherapy plus ipilimumab versus 10.9 months for chemotherapy plus placebo (hazard ratio, 0.94; 95% CI, 0.81 to 1.09; P = .3775). Median progression-free survival was 4.6 months for chemotherapy plus ipilimumab versus 4.4 months for chemotherapy plus placebo (hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.75 to 0.97). Rates and severity of treatment-related adverse events were similar between arms, except for diarrhea, rash, and colitis, which were more frequent with chemotherapy plus ipilimumab. Rate of treatment-related discontinuation was higher with chemotherapy plus ipilimumab (18% v 2% with chemotherapy plus placebo). Five treatment-related deaths occurred with chemotherapy plus ipilimumab and two with chemotherapy plus placebo. Conclusion Addition of ipilimumab to chemotherapy did not prolong OS versus chemotherapy alone in patients with newly diagnosed extensive-stage disease SCLC. No new or unexpected adverse events were observed with chemotherapy plus ipilimumab. Several ongoing studies are evaluating ipilimumab in combination with programmed death-1 inhibitors in SCLC.

• MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• dospělí MeSH
• etoposid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• ipilimumab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom plic farmakoterapie   patologie   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   patologie   MeSH
• neutropenie chemicky indukované   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• průjem chemicky indukované   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• MeSH
• aplikace orální MeSH
• časové faktory MeSH
• chinazoliny * aplikace a dávkování   MeSH
• cisplatina * aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory * antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• glutamáty * aplikace a dávkování   MeSH
• guanin * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery * genetika   MeSH
• nádory plic * enzymologie   farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * enzymologie   farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• pemetrexed MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• progrese nemoci MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Geografické názvy
• Asie MeSH
• Evropa MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Cíl Již dříve byly publikovány výsledky studie IPASS (Iressa Pan-Asia Study), která porovnávala gefi - tinib a karboplatinu/paclitaxel u dosud neléčených pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic, kteří nikdy nekouřili, nebo u bývalých lehkých kuřáků. Tento článek popisuje celkové přežití (overall survival, OS) a účinnost v závislosti na statusu biomarkerů receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR). Pacienti a metody Celkem bylo randomizováno 1 217 pacientů. Jako biomarkery byly analyzovány mutace EGFR (pomocí amplifi kačního refrakčního mutačního systému; 437 hodnotitelných pacientů), počet kopií genu EGFR (fl uorescenční hybridizace in situ; 406 hodnotitelných pacientů) a exprese proteinu EGFR (imunohistochemické postupy; 365 hodnotitelných pacientů). Byla provedena analýza OS při 78% „zralosti“ údajů. K posouzení vlivu statusu biomarkerů podle náhodně přiřazených interakcí s léčením na přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a OS byl použit Coxův model proporčních rizik. Výsledky OS (954 úmrtí) bylo podobné pro gefi tinib a karboplatinu/paclitaxel, bez zjištění významného rozdílu jak v rámci celé populace (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,90; 95% interval spolehlivosti [confi - dence interval, CI] 0,79–1,02; p = 0,109), tak u podskupiny s pozitivní mutací EGFR (HR 1,00; 95% CI 0,76–1,33; p = 0,990) nebo s negativitou mutace EGFR (HR 1,18; 95% CI 0,86–1,63; p = 0,309; hodnota p pro test interakce léčení × mutační status EGFR = 0,480). Vysoký podíl (64,3 %) pacientů s mutací EGFR, kteří byli náhodným způsobem zařazeni do skupiny léčené karboplatinou/paclitaxelem, byl následně léčen inhibitory tyrosinkinázy (tyrosine kinase inhibitors, TKI) EGFR. PFS bylo při léčení gefi tinibem významně delší u pacientů, jejichž nádory se vyznačovaly jak vysokým počtem kopií genu EGFR, tak (pozitivní) mutací EGFR (HR 0,48; 95% CI 0,34–0,67), ale významně kratší, pokud vysoký počet kopií genu EGFR nedoprovázela mutace EGFR (HR 3,85; 95% CI 2,09–7,09). Závěr Mutace EGFR jsou nejsilnějším předpovědním biomarkerem pro prodloužení PFS a odpověď nádoru při léčbě první linie gefi tinibem ve srovnání s karboplatinou/paclitaxelem. Předpovědní hodnota počtu kopií genu EGFR byla podmíněna současnou přítomností mutace EGFR (post hoc analýza). Rozdíly v účinnosti léčení ve smyslu ovlivnění PFS v podskupině s pozitivní mutací EGFR nebyly pozorovány pří hodnocení vlivu na OS. Výsledné OS bylo pravděpodobně zkresleno vlivem vysokého podílu pacientů, kteří přestoupili do skupiny alternativní léčby.

PURPOSE: The results of the Iressa Pan-Asia Study (IPASS), which compared gefitinib and carboplatin/paclitaxel in previously untreated never-smokers and light ex-smokers with advanced pulmonary adenocarcinoma were published previously. This report presents overall survival (OS) and efficacy according to epidermal growth factor receptor (EGFR) biomarker status. PATIENTS AND METHODS: In all, 1,217 patients were randomly assigned. Biomarkers analyzed were EGFR mutation (amplification mutation refractory system; 437 patients evaluable), EGFR gene copy number (fluorescent in situ hybridization; 406 patients evaluable), and EGFR protein expression (immunohistochemistry; 365 patients evaluable). OS analysis was performed at 78% maturity. A Cox proportional hazards model was used to assess biomarker status by randomly assigned treatment interactions for progression-free survival (PFS) and OS. RESULTS: OS (954 deaths) was similar for gefitinib and carboplatin/paclitaxel with no significant difference between treatments overall (hazard ratio [HR], 0.90; 95% CI, 0.79 to 1.02; P = .109) or in EGFR mutation-positive (HR, 1.00; 95% CI, 0.76 to 1.33; P = .990) or EGFR mutation-negative (HR, 1.18; 95% CI, 0.86 to 1.63; P = .309; treatment by EGFR mutation interaction P = .480) subgroups. A high proportion (64.3%) of EGFR mutation-positive patients randomly assigned to carboplatin/paclitaxel received subsequent EGFR tyrosine kinase inhibitors. PFS was significantly longer with gefitinib for patients whose tumors had both high EGFR gene copy number and EGFR mutation (HR, 0.48; 95% CI, 0.34 to 0.67) but significantly shorter when high EGFR gene copy number was not accompanied by EGFR mutation (HR, 3.85; 95% CI, 2.09 to 7.09). CONCLUSION: EGFR mutations are the strongest predictive biomarker for PFS and tumor response to first-line gefitinib versus carboplatin/paclitaxel. The predictive value of EGFR gene copy number was driven by coexisting EGFR mutation (post hoc analysis). Treatment-related differences observed for PFS in the EGFR mutation-positive subgroup were not apparent for OS. OS results were likely confounded by the high proportion of patients crossing over to the alternative treatment.

• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   chemie   mortalita   patologie   MeSH
• časové faktory MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory analýza   antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• financování organizované MeSH
• genová dávka MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• imunohistochemie MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• logistické modely MeSH
• míra přežití MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery analýza   genetika   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   chemie   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   chemie   mortalita   patologie   MeSH
• odds ratio MeSH
• paclitaxel aplikace a dávkování   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• výběr pacientů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH
• webové vysílání MeSH
• Geografické názvy
• Asie MeSH

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• docetaxel terapeutické užití   MeSH
• gefitinib aplikace a dávkování   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• riziko MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• Geografické názvy
• Japonsko MeSH

• MeSH
• adjuvantní radioterapie MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí MeSH
• kamptothecin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mitomycin aplikace a dávkování   MeSH
• nádory plic terapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic terapie   MeSH
• paclitaxel aplikace a dávkování   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   MeSH
• senioři MeSH
• vindesin aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH