Janus kinase (JAK) inhibitors are effective anti-inflammatory agents for treatment of ulcerative colitis (UC).1 According to drug regulatory agencies and international guidelines, JAK inhibitors should be avoided during pregnancy and lactation.2-4 The existing evidence on safety of JAK inhibitors during pregnancy is scarce and almost exclusively limited to tofacitinib.4-7.
- MeSH
- dospělí MeSH
- fetální krev * chemie MeSH
- inhibitory Janus kinas terapeutické užití MeSH
- komplikace těhotenství farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- mateřské mléko * chemie MeSH
- novorozenec MeSH
- piperidiny * terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny * terapeutické užití MeSH
- těhotenství MeSH
- ulcerózní kolitida farmakoterapie krev MeSH
- výsledek těhotenství * MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Léčba chronické myeloidní leukemie se opírá o tyrosinkinázové inhibitory. V současnosti je v našich podmínkách k dispozici pět přípravků působících cestou ATP vazebné domény (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib a ponatinib), díky nimž se podařilo 10leté přežití pacientů s chronickou myeloidní leukemií zvýšit na téměř 84 %. K nim přibyl nejnovější přírůstek působící cestou vazby do myristoylové kapsy – asciminib. Na výsledky klinických studií ukazující dobrou účinnost i příznivý profil nežádoucích účinků asciminibu navázaly zkušenosti z reálné klinické praxe, které závěry klinických studií potvrdily. V předkládané práci jsou jednak přiblíženy výsledky klinických studií i znalosti z reálné klinické praxe, a následně prezentovány tři případy mladých pacientů, kteří byli léčeni asciminibem ve třetí linii jak pro selhání, tak pro nesnášenlivost předchozí terapie.
The chronic myeloid leukemia treatment is based on tyrosine kinase inhibitors. Currently, there are five available drugs in our conditions that act through the ATP-binding domain (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, and ponatinib), and as a result, the 10-years survival rate for patients with chronic myeloid leukemia is nearly 84%. There is also the newest drug that works through binding to the myristoyl pocket - asciminib. The results of clinical studies showing good efficacy and a favorable side effects profile of asciminib have been reinforced by experiences from real clinical practice that confirmed the findings of the clinical studies. In the submitted work, the results of clinical studies and knowledge from real clinical practice are presented, followed by three cases of young patients who were treated with asciminib in the third line for both failure and intolerance to previous therapy.
- Klíčová slova
- asciminib,
- MeSH
- bcr-abl fúzní proteiny genetika účinky léků MeSH
- chronická myeloidní leukemie * diagnóza farmakoterapie MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- protein přenášející acyl účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Nemoc štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) stále představuje zásadní, život ohrožující komplikaci po alogenní transplantaci krvetvorných buněk (allogeneic stem cell transplantation, aloSCT). Reakce štěpu proti hostiteli obecně se rozvine až u 50 % pacientů po aloSCT, klinicky významná stadia (stadium III-IV akutní GvHD či extenzivní chronická GvHD) se vyskytují až u 20 % pacientů po aloSCT od HLA shodného dárce, incidence GvHD pak vzrůstá s každou další HLA neshodou. Uváděná mortalita GvHD se pohybuje kolem 10 % případů. Standardem léčby GvHD je systémová kortikoterapie, která je úspěšná u přibližně 60 % pacientů s lehkými formami GvHD a pouze u přibližně 30 % pacientů s těžkou GvHD obecně. Kortikoterapie v kombinaci s dalšími imunosupresivními léky po aloSCT prohlubuje imunodeficit fragilních transplantovaných pacientů, a kromě nesporných benefitů má četné závažné dlouhodobé nežádoucí účinky. V rámci snahy o zlepšení péče o pacienty s GvHD se tak do praxe dostávají nové molekuly, působící proti GvHD jinými, více zacílenými mechanismy. Zásadním reprezentantem těchto molekul je ruxolitinib, inhibitor Janusových kináz 1 a 2 (JAK1/2). Ruxolitinib je nyní standardem léčby u pacientů se steroid-refrakterní akutní i chronickou GvHD.
Graft versus host disease (GvHD) remains a major life-threatening complication after allogeneic hematopoietic cell transplantation (alloSCT). GvHD generally develops in up to 50% of patients after alloSCT and clinically significant stages (stage III-IV acute GvHD or extensive chronic GvHD) occur in up to 20% of patients after alloSCT from an HLA-matched donor. The incidence of GvHD increases with each additional HLA mismatch. The reported mortality rate of GvHD is around 10%. The standard treatment for GvHD is systemic corticotherapy, which is successful in approximately 60% of patients with mild forms of GvHD and only in approximately 30% of patients with severe GvHD in general. Corticotherapy in combination with other immunosuppressive drugs after alloSCT exacerbates immunodeficiency in fragile transplanted patients and has numerous serious long-term side effects in addition to its undeniable benefits. Thus, in an effort to improve the care of GvHD patients, new molecules that counteract GvHD by different, more targeted mechanisms are coming into use. A major representative of these molecules is ruxolitinib, a Janus tyrosine kinase 1/2 (JAK 1/2) inhibitor that interferes with GvHD mechanisms at multiple levels. Ruxolitinib is now the standard of care for patients with steroid-refractory acute and chronic GvHD.
- Klíčová slova
- ruxolitinib,
- MeSH
- cílená molekulární terapie klasifikace metody MeSH
- homologní transplantace klasifikace metody MeSH
- imunosupresivní léčba MeSH
- inhibitory Janus kinas * farmakologie klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- nemoc štěpu proti hostiteli * diagnóza farmakoterapie MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Membrane transporters are important determinants of drug bioavailability. Their expression and activity affect the intracellular drug concentration in leukemic cells impacting response to therapy. Pharmacogenomics represents genetic markers that reflect allele arrangement of genes encoding drug transporters associated with treatment response. In previous work, we identified SNP rs460089 located in the promotor of SLC22A4 gene encoding imatinib transporter OCTN1 as influential on response of patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib. Patients with rs460089-GC pharmacogenotype had significantly superior response to first-line imatinib treatment compared to patients with rs460089-GG. This study investigated whether pharmacogenotypes of rs460089 are associated with sustainability of treatment-free remission (TFR) in patients from the EUROpean Stop Kinase Inhibitor (EURO-SKI) trial. In the learning sample, 176 patients showed a significantly higher 6-month probability of molecular relapse free survival (MRFS) in patients with GC genotype (73%, 95% CI: 60-82%) compared to patients with GG (51%, 95% CI: 41-61%). Also over time, patients with GC genotype had significantly higher MRFS probabilities compared with patients with GG (HR: 0.474, 95% CI: 0.280-0.802, p = 0.0054). Both results were validated with data on 93 patients from the Polish STOP imatinib study. In multiple regression models, in addition to the investigated genotype, duration of TKI therapy (EURO-SKI trial) and duration of deep molecular response (Polish study) were identified as independent prognostic factors. The SNP rs460089 was found as an independent predictor of TFR.
- MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie genetika MeSH
- imatinib mesylát terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- membránové transportní proteiny terapeutické užití MeSH
- prognóza MeSH
- protinádorové látky * škodlivé účinky MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Up to 65% of patients with chronic myeloid leukemia (CML) who are treated with imatinib do not achieve sustained deep molecular response, which is required to attempt treatment-free remission. Asciminib is the only approved BCR::ABL1 inhibitor that Specifically Targets the ABL Myristoyl Pocket. This unique mechanism of action allows asciminib to be combined with adenosine triphosphate-competitive tyrosine kinase inhibitors to prevent resistance and enhance efficacy. The phase II ASC4MORE trial investigated the strategy of adding asciminib to imatinib in patients who have not achieved deep molecular response with imatinib. METHODS: In ASC4MORE, 84 patients with CML in chronic phase not achieving deep molecular response after ≥ 1 year of imatinib therapy were randomized to asciminib 40 or 60 mg once daily (QD) add-on to imatinib 400 mg QD, continued imatinib 400 mg QD, or switch to nilotinib 300 mg twice daily. RESULTS: More patients in the asciminib 40- and 60-mg QD add-on arms (19.0% and 28.6%, respectively) achieved MR4.5 (BCR::ABL1 ≤ 0.0032% on the International Scale) at week 48 (primary endpoint) than patients in the continued imatinib (0.0%) and switch to nilotinib (4.8%) arms. Fewer patients discontinued asciminib 40- and 60-mg QD add-on treatment (14.3% and 23.8%, respectively) than imatinib (76.2%, including crossover patients) and nilotinib (47.6%). Asciminib add-on was tolerable, with rates of AEs and AEs leading to discontinuation less than those with nilotinib, although higher than those with continued imatinib (as expected in these patients who had already been tolerating imatinib for ≥ 1 year). No new or worsening safety signals were observed with asciminib add-on vs the known asciminib monotherapy safety profile. CONCLUSIONS: Overall, these results support asciminib add-on as a treatment strategy to help patients with CML in chronic phase stay on therapy to safely achieve rapid and deep response, although further investigation is needed before this strategy is incorporated into clinical practice. TRIAL REGISTRATION: NCT03578367.
- MeSH
- bcr-abl fúzní proteiny antagonisté a inhibitory MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- dospělí MeSH
- imatinib mesylát * terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- následné studie MeSH
- niacinamid analogy a deriváty MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití MeSH
- pyrazoly MeSH
- pyrimidiny terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- senioři MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- MeSH
- adenin * analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- chemorezistence * MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie MeSH
- inhibitory proteinkinas * terapeutické užití škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- piperidiny * terapeutické užití MeSH
- protinádorové látky terapeutické užití MeSH
- pyraziny terapeutické užití MeSH
- pyrazoly * terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny * terapeutické užití MeSH
- thiazoly terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
PURPOSE: We report CNS efficacy of first-line osimertinib plus chemotherapy versus osimertinib monotherapy in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) from the phase III FLAURA2 study according to baseline CNS metastasis status. METHODS: Patients were randomly assigned to osimertinib plus platinum-pemetrexed (combination) or osimertinib monotherapy until disease progression or discontinuation. Brain scans were performed in all patients at baseline and progression and at scheduled assessments until progression for patients with baseline CNS metastases; scans were assessed by neuroradiologist CNS blinded independent central review (BICR). RESULTS: On the basis of baseline CNS BICR, 118 of 279 (combination) and 104 of 278 (monotherapy) randomly assigned patients had ≥one measurable and/or nonmeasurable CNS lesion and were included in the CNS full analysis set (cFAS); 40 of 118 and 38 of 104 had ≥one measurable target CNS lesion and were included in the post hoc CNS evaluable-for-response set (cEFR). In the cFAS, the hazard ratio (HR) for CNS progression or death was 0.58 (95% CI, 0.33 to 1.01). In patients without baseline CNS metastases, the HR for CNS progression or death was 0.67 (95% CI, 0.43 to 1.04). In the cFAS, CNS objective response rates (ORRs; 95% CI) were 73% (combination; 64 to 81) versus 69% (monotherapy; 59 to 78); 59% versus 43% had CNS complete response (CR). In the cEFR, CNS ORRs (95% CI) were 88% (73 to 96) versus 87% (72 to 96); 48% versus 16% had CNS CR. CONCLUSION: Osimertinib plus platinum-pemetrexed demonstrated improved CNS efficacy compared with osimertinib monotherapy, including delaying CNS progression, irrespective of baseline CNS metastasis status. These data support this combination as a new first-line treatment for patients with EGFR-mutated advanced NSCLC, including those with CNS metastases.
- MeSH
- akrylamidy * MeSH
- aniliny terapeutické užití MeSH
- erbB receptory genetika MeSH
- indoly * MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádory centrálního nervového systému * diagnostické zobrazování farmakoterapie genetika MeSH
- nádory plic * farmakoterapie genetika patologie MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie genetika patologie MeSH
- pemetrexed terapeutické užití MeSH
- platina terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
Signální dráha receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) se podílí na regulaci buněčných funkcí osteoklastů i osteoblastů. Útlum signalizace v této dráze aplikací inhibitorů tyrozinkinázy (EGFR-TKI) je využíván jako varianta protinádorové terapie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi genu EGFR. Popisujeme případ pacientky s NSCLC léčené afacitinibem, u níž jsme pozorovali významnou supresi kostní remodelace doprovázenou vzestupem BMD, která byla dále potencována navazující aplikací denosumabu. Vliv inhibice EGFR-TKI na kostní metabolizmus není dostatečně prostudován. In vitro data ukazují, že inhibice EGFR vede k útlumu aktivity osteoblastů i osteoklastů. Další výzkum je žádoucí i s ohledem na významné přesahy do klinické praxe – kostní metastázy, nádorová postižení skeletu (SRE), osteonekróza čelisti (ONJ).
The EGFR signaling pathway is involved in the regulation of cellular functions of osteoclasts and osteoblasts. Suppression of signaling in this pathway by administration of EGFR-TKIs has been used as an option for anticancer therapy in NSCLC patients with activating mutations of the EGFR gene. We describe the case of an NSCLC patient treated with afacitinib in whom we observed a significant suppression of bone remodeling accompanied by an increase in BMD, which was further potentiated by downstream administration of denosumab. The effect of EGFR-TKI inhibition on bone metabolism has not been sufficiently studied. In vitro data show that EGFR inhibition leads to attenuation of osteoblast and osteoclast activity. Further research is also desirable in view of important overlaps into clinical practice (bone metastases, Skeletal-Related Events, OsteoNecrosis of the Jaw).
- MeSH
- afatinib * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- denosumab aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- fatální výsledek MeSH
- geny erbB-1 účinky léků MeSH
- inhibitory kostní resorpce aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kostní denzita účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * komplikace terapie MeSH
- remodelace kosti * účinky léků MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- Klíčová slova
- ponatinib,
- MeSH
- arteriální okluzní nemoci chemicky indukované etiologie prevence a kontrola MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
- týmová péče o pacienty MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- zprávy MeSH
