The cellular adhesion receptor αvβ6-integrin is highly expressed in many cancers, e.g., pancreatic, lung, head-and-neck, cervical, bladder, and esophageal carcinoma. Multimerization of αvβ6-integrin-specific RGD peptides increases the target affinity and retention but affects biodistribution and pharmacokinetics. Amide formation of the terminal carboxylic acid moieties of the square-symmetrical bifunctional chelator DOTPI with 3-azidopropylamine yields derivatives with 4, 3, and 2 terminal azides and zero, 1, and 2 remaining carboxylic acids, respectively, whereby formation of the 2-cis-isomer is preferred according to NMR investigation of the Eu(III)-complexes. Cu(II)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC) of the alkyne-functionalized αvβ6-integrin binding peptide cyclo[YRGDLAYp(NMe)K(pent-4-ynoic amide)] (Tyr2) yields the respective di-, tri-, and tetrameric conjugates for Lu-177-labeling. In mice bearing αvβ6-integrin-expressing xenografts of H2009 (human lung adenocarcinoma) cells, the Lu-177-labeled trimer's tumor-to-blood ratio of 112 exceeds that of the tetramer (10.4) and the dimer (54). Co-infusion of gelofusine (succinylated gelatin) reduces the renal uptake of the trimer by 89%, resulting in a 10-fold better tumor-to-kidney ratio, while no improvement of that ratio is observed with arginine/lysine, para-aminohippuric acid (PAH), and hydroxyethyl starch (HES) coinfusions. Since the Lu-177-labeled Tyr2-trimer outperforms the dimer and the tetramer, such trimers are considered the best lead structures for the ongoing development of αvβ6-integrin targeted anticancer theranostics.

• MeSH
• antigeny nádorové * metabolismus   MeSH
• chelátory * chemie   MeSH
• click chemie MeSH
• integriny * metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• lutecium * chemie   MeSH
• myši nahé MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• oligopeptidy * chemie   farmakokinetika   MeSH
• radiofarmaka farmakokinetika   chemie   terapeutické užití   MeSH
• radionuklidy * chemie   MeSH
• teranostická nanomedicína metody   MeSH
• tkáňová distribuce MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: [177Lu]Lu-PSMA-617 (177Lu-PSMA-617) prolongs radiographic progression-free survival and overall survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with androgen receptor pathway inhibitor (ARPI) and taxane therapy. We aimed to investigate the efficacy of 177Lu-PSMA-617 in patients with taxane-naive metastatic castration-resistant prostate cancer. METHODS: In this phase 3, randomised, controlled trial conducted at 74 sites across Europe and North America, taxane-naive patients with prostate-specific membrane antigen (PSMA)-positive metastatic castration-resistant prostate cancer who had progressed once on a previous ARPI were randomly allocated (1:1) to open-label, intravenous 177Lu-PSMA-617 at a dosage of 7·4 GBq (200 mCi) ± 10% once every 6 weeks for six cycles, or a change of ARPI (to abiraterone or enzalutamide, administered orally on a continuous basis per product labelling). Crossover from ARPI change to 177Lu-PSMA-617 was allowed after centrally confirmed radiographic progression. The primary endpoint was radiographic progression-free survival, defined as the time from randomisation until radiographic progression or death, assessed in the intention-to-treat population. Safety was a secondary endpoint. This study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04689828) and is ongoing. In this primary report of the study, we present primary (first data cutoff) and updated (third data cutoff) analyses of radiographic progression-free survival; all other data are based on the third data cutoff. FINDINGS: Overall, of the 585 patients screened, 468 met all eligibility criteria and were randomly allocated between June 15, 2021 and Oct 7, 2022 to receive 177Lu-PSMA-617 (234 [50%] patients) or ARPI change (234 [50%]). Baseline characteristics were mostly similar between groups; median number of 177Lu-PSMA-617 cycles was 6·0 (IQR 4·0-6·0). Of patients assigned to ARPI change, 134 (57%) crossed over to receive 177Lu-PSMA-617. In the primary analysis (median time from randomisation to first data cutoff 7·26 months [IQR 3·38-10·55]), the median radiographic progression-free survival was 9·30 months (95% CI 6·77-not estimable) in the 177Lu-PSMA-617 group versus 5·55 months (4·04-5·95) in the ARPI change group (hazard ratio [HR] 0·41 [95% CI 0·29-0·56]; p<0·0001). In the updated analysis at time of the third data cutoff (median time from randomisation to third data cutoff 24·11 months [IQR 20·24-27·40]), median radiographic progression-free survival was 11·60 months (95% CI 9·30-14·19) in the 177Lu-PSMA-617 group versus 5·59 months (4·21-5·95) in the ARPI change group (HR 0·49 [95% CI 0·39-0·61]). The incidence of grade 3-5 adverse events was lower in the 177Lu-PSMA-617 group (at least one event in 81 [36%] of 227 patients; four [2%] grade 5 [none treatment related]) than the ARPI change group (112 [48%] of 232; five [2%] grade 5 [one treatment related]). INTERPRETATION: 177Lu-PSMA-617 prolonged radiographic progression-free survival relative to ARPI change, with a favourable safety profile. For patients with PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer who are being considered for a change of ARPI after progression on a previous ARPI, 177Lu-PSMA-617 may be an effective treatment alternative. FUNDING: Novartis.

• MeSH
• androsteny * terapeutické užití   MeSH
• antagonisté androgenních receptorů terapeutické užití   MeSH
• benzamidy terapeutické užití   MeSH
• dipeptidy * terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• fenylthiohydantoin * terapeutické užití   MeSH
• heterocyklické sloučeniny monocyklické * terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lutecium * terapeutické užití   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nitrily * terapeutické užití   MeSH
• prostatický specifický antigen krev   MeSH
• radionuklidy terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• taxoidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

BACKGROUND: The European Association of Urology guidelines include the lutetium-177 (177Lu) PSMA-617 prostate-specific membrane antigen (PSMA) ligand as a therapy option for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). A major challenge in clinical practice is to pursue a personalized treatment approach based on robust predictive biomarkers. OBJECTIVE: To assess the performance of 177Lu PSMA in real-world practice and to elaborate clinical biomarkers for evaluating treatment responses. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: We conducted a retrospective observational study including 233 patients with mCRPC treated with 177Lu PSMA in eight high-volume European centers. OUTCOME MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: Baseline characteristics and clinical parameters during and after 177Lu PSMA treatment were documented. Correlations to treatment response were analyzed using χ2 and log-rank tests, with differences between groups with and without disease progression calculated using a Mann-Whitney U test. Univariate and multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) were measured using Cox proportional hazards models. RESULTS AND LIMITATIONS: A prostate-specific antigen (PSA) decrease of ≥30% was observed in 41.7%, 63.5%, and 77.8% of patients after the first, second, and third treatment cycle, respectively. Restaging performed via PSMA positron emission tomography-computed tomography revealed that 33.7% of patients had an imaging-based response, including two patients with a complete response, while 13.4% had stable disease. The median time to progression was 5 mo and the median time until the start of a consecutive antineoplastic therapy was 8.5 mo. Of importance, a PSA decrease ≥30% after the first two cycles of 177Lu PSMA (1 cycle: p = 0.0003; 2 cycles: p = 0.004), absolute PSA after the first three cycles (1 cycle: p = 0.011; 2 cycles: p = 0.0005; 3 cycles: p = 0.002), and a PSA doubling time >6 mo (p = 0.009) were significantly correlated to treatment response. Furthermore, gamma-glutamyl transferase ≤31 U/L at the start of 177Lu PSMA therapy was correlated with 1.5 times higher risk of progression for patients without but not with visceral metastases (p = 0.046). CONCLUSIONS: 177Lu PSMA is an effective treatment option in mCRPC in the real-world setting. A PSA decrease ≥30% after the first two cycles is an early marker of response that can be easily implemented in clinical practice. PATIENT SUMMARY: 177Lu PSMA is a radioactive agent approved for treatment of advanced prostate cancer. We reviewed its use outside of clinical trials for patients treated at eight European centers. We found that 177Lu PSMA is an effective treatment option in real-world practice. A PSA (prostate-specific antigen) decrease of ≥30% after the first two therapy cycles is an early indicator of response to treatment and can be used in personalizing treatments for patients.

• MeSH
• antigeny povrchové metabolismus   MeSH
• glutamátkarboxypeptidasa II metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ligandy MeSH
• lutecium * terapeutické užití   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádorové biomarkery krev   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * patologie   radioterapie   farmakoterapie   MeSH
• prostatický specifický antigen krev   MeSH
• radionuklidy terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• pozorovací studie MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

Léčba 177Lu-PSMA-617 se nově uplatňuje v léčbě metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty po selhání přípravků ARTA a taxanové chemoterapie. Účinnost byla prokázána v klinické studii VISION. V současnosti probíhají klinické studie s 177Lu-PSMA-617 v léčbě karcinomu prostaty i v indikaci hormonálně senzitivního onemocnění a dále také v kombinační léčbě.

Treatment with 177Lu-PSMA-617 is used for the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer after the failure of ARPI and taxan based chemotherapy. Efficiency has been proven in a clinical trial VISION. Currently, clinical trials with 177Lu-PSMA-617 are underway in prostate cancer and in the indication of hormone sensitive disease and in combination treatment.

• Klíčová slova
• 177Lu-PSMA-617, studie VISION, studie Therap,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• lutecium * terapeutické užití   MeSH
• membránový potenciál mitochondrií MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• prostatický specifický antigen MeSH
• radiofarmaka * terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH

Rostoucí incidence karcinomu prostaty je – především s ohledem na snadno vyčerpatelné způsoby terapie při progresi tohoto onemocnění do metastatického kastračně rezistentního stadia – hlavní hnací silou pro rozvoj nových léčebných modalit. Radioligandová terapie je jednou z možností, ke které by bylo možné se uchýlit. Tento způsob léčby využívá ligandy schopné cílit na konkrétní buněčné struktury, a dopravit tak zdroj ionizujícího záření přímo k nádorovým buňkám. Radiofarmakum tak působí radiační poškození přímo nádorovým buňkám při minimálním ozáření zdravé tkáně. Lutecium (177Lu) vipivotid tetraxetan (přípravek Pluvicto) patří mezi radiofarmaka, která je dnes možné použít k radioligandové léčbě, konkrétně k terapii metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty u pacientů, u kterých jiné léčebné postupy již selhaly. Tento článek si klade za cíl shrnout dosavadní poznatky o výzkumu a možnostech použití tohoto radiofarmaka.

The increasing incidence of prostate cancer, especially with regard to the easily exhausted methods of therapy when once developed to the metastatic castration-resistant stage, is the main driving force for the development of new treatment modalities. Radioligand therapy is one option that one can resort to. This therapy uses ligands capable of targeting specific cell structures, thereby delivering a source of ionizing radiation directly to the tumour cells. The radiopharmaceutical thus causes radiation damage directly to the tumour cells with minimal irradiation of healthy tissue. Lutetium ( 177 Lu) vipivotide tetraxetan (Pluvicto) belongs to the radiopharmaceuticals that can be used today for radioligand therapy, specifically for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer in cases when other treatments have already failed. This article aims to summarize the current knowledge about research and use of this radiopharmaceutical.

• MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• lutecium * farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   účinky záření   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci MeSH
• nádory prostaty * terapie   MeSH
• prostatický specifický antigen MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• radiofarmaka aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• radioligandová zkouška metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• reaktor LVR-15,
• MeSH
• atomové reaktory * klasifikace   přístrojové vybavení   MeSH
• holmium farmakologie   MeSH
• lutecium farmakologie   MeSH
• radiofarmacie metody   přístrojové vybavení   MeSH
• radiofarmaka * farmakologie   klasifikace   MeSH
• radioizotopy jodu farmakologie   klasifikace   MeSH
• radionuklidy farmakologie   MeSH
• terbium farmakologie   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

x

x

• Klíčová slova
• lutecium vipivotid tetraxetan,
• MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• lutecium * aplikace a dávkování   farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   sekundární   MeSH
• radiační onkologie metody   MeSH
• radiofarmaka klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Pluvicto,
• MeSH
• lidé MeSH
• lutecium terapeutické užití   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci diagnóza   terapie   MeSH
• nádory prostaty * diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• prostatický specifický antigen MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• radiofarmaka škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• souhrny MeSH

• Klíčová slova
• Pluvicto,
• MeSH
• lidé MeSH
• lutecium terapeutické užití   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci diagnóza   radioterapie   MeSH
• nádory prostaty * diagnóza   radioterapie   MeSH
• PET/CT MeSH
• prostatický specifický antigen krev   MeSH
• radiofarmaka aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• teranostická nanomedicína MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• souhrny MeSH

• Klíčová slova
• Pluvicto,
• MeSH
• lidé MeSH
• lutecium MeSH
• prostatický specifický antigen MeSH
• radiační ochrana * metody   MeSH
• radiofarmaka škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• souhrny MeSH