Ataxia-telangiectasia (A-T) is an autosomal-recessive disorder caused by pathogenic variants (PVs) of the ATM gene, predisposing children to hematological malignancies. We investigated their characteristics and outcomes to generate data-based treatment recommendations. In this multinational, observational study we report 202 patients aged ≤25 years with A-T and hematological malignancies from 25 countries. Ninety-one patients (45%) presented with mature B-cell lymphomas, 82 (41%) with acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, 21 (10%) with Hodgkin lymphoma and 8 (4%) with other hematological malignancies. Four-year overall survival and event-free survival (EFS) were 50.8% (95% confidence interval [CI], 43.6-59.1) and 47.9% (95% CI 40.8-56.2), respectively. Cure rates have not significantly improved over the last four decades (P = .76). The major cause of treatment failure was treatment-related mortality (TRM) with a four-year cumulative incidence of 25.9% (95% CI, 19.5-32.4). Germ line ATM PVs were categorized as null or hypomorphic and patients with available genetic data (n = 110) were classified as having absent (n = 81) or residual (n = 29) ATM kinase activity. Four-year EFS was 39.4% (95% CI, 29-53.3) vs 78.7% (95% CI, 63.7-97.2), (P < .001), and TRM rates were 37.6% (95% CI, 26.4-48.7) vs 4.0% (95% CI, 0-11.8), (P = .017), for those with absent and residual ATM kinase activity, respectively. Absence of ATM kinase activity was independently associated with decreased EFS (HR = 0.362, 95% CI, 0.16-0.82; P = .009) and increased TRM (hazard ratio [HR] = 14.11, 95% CI, 1.36-146.31; P = .029). Patients with A-T and leukemia/lymphoma may benefit from deescalated therapy for patients with absent ATM kinase activity and near-standard therapy regimens for those with residual kinase activity.

• MeSH
• ATM protein * genetika   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• hematologické nádory * genetika   mortalita   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• předškolní dítě MeSH
• teleangiektatická ataxie * genetika   komplikace   mortalita   MeSH
• zárodečné mutace * MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• pozorovací studie MeSH

Ataxie­‐telangiektázie (AT) je autozomálně recesivně děděné onemocnění charakterizované pomalu progredující mozečkovou ataxií, telangiektáziemi a zvýšenou citlivostí k ionizačnímu záření. Často se vyvíjí imunodeficit projevující se opakujícími respiračními infekcemi. Dalšími klinickými projevy může být okulomotorická apraxie nebo extrapyramidové projevy. Pacienti jsou predisponováni ke vzniku hematologických malignit i solidních nádorů. AT je nejčastější příčinou progresivní ataxie u dětí mladších 10 let. Cílem tohoto článku je upozornit na toto onemocnění a poukázat na diagnostiku a možnosti symptomatické terapie. Jako příklad uvádím dvě kazuistiky z našeho oddělení.

Ataxia-telangiectasia (AT) is an autosomal recessively disorder characterized by slowly progressive cerebellar ataxia, telangiectasia and heightended sensitivity to ionizing radiation. The condition often leads to immunodeficiency, presenting as recurrent respiratory infections. Other clinical manifestations may include oculomotor apraxia or extrapyramidal symptoms. Furthermore, patients are predisposed to hematological malignancies and solid tumors. In children under the age of 10, AT represents the most prevalent cause of progressive ataxia. This article aims to raise awareness of AT, providing an overview of its diagnosis and available options for symptomatic therapy. To illustrate these aspects, I present two case reports from our department.

• MeSH
• alfa-fetoproteiny analýza   MeSH
• apraxie diagnóza   etiologie   klasifikace   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dítě MeSH
• kazuistiky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mezioborová komunikace MeSH
• motorické poruchy diagnóza   etiologie   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• teleangiektatická ataxie * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• teleangiektazie diagnóza   klasifikace   MeSH
• těžká kombinovaná imunodeficience diagnóza   etiologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Characterizing bedside oculomotor deficits is a critical factor in defining the clinical presentation of hereditary ataxias. Quantitative assessments are increasingly available and have significant advantages, including comparability over time, reduced examiner dependency, and sensitivity to subtle changes. To delineate the potential of quantitative oculomotor assessments as digital-motor outcome measures for clinical trials in ataxia, we searched MEDLINE for articles reporting on quantitative eye movement recordings in genetically confirmed or suspected hereditary ataxias, asking which paradigms are most promising for capturing disease progression and treatment response. Eighty-nine manuscripts identified reported on 1541 patients, including spinocerebellar ataxias (SCA2, n = 421), SCA3 (n = 268), SCA6 (n = 117), other SCAs (n = 97), Friedreich ataxia (FRDA, n = 178), Niemann-Pick disease type C (NPC, n = 57), and ataxia-telangiectasia (n = 85) as largest cohorts. Whereas most studies reported discriminatory power of oculomotor assessments in diagnostics, few explored their value for monitoring genotype-specific disease progression (n = 2; SCA2) or treatment response (n = 8; SCA2, FRDA, NPC, ataxia-telangiectasia, episodic-ataxia 4). Oculomotor parameters correlated with disease severity measures including clinical scores (n = 18 studies (SARA: n = 9)), chronological measures (e.g., age, disease duration, time-to-symptom onset; n = 17), genetic stratification (n = 9), and imaging measures of atrophy (n = 5). Recurrent correlations across many ataxias (SCA2/3/17, FRDA, NPC) suggest saccadic eye movements as potentially generic quantitative oculomotor outcome. Recommendation of other paradigms was limited by the scarcity of cross-validating correlations, except saccadic intrusions (FRDA), pursuit eye movements (SCA17), and quantitative head-impulse testing (SCA3/6). This work aids in understanding the current knowledge of quantitative oculomotor parameters in hereditary ataxias, and identifies gaps for validation as potential trial outcome measures in specific ataxia genotypes.

• MeSH
• ataxie MeSH
• Friedreichova ataxie * MeSH
• genotyp MeSH
• lidé MeSH
• pohyby očí MeSH
• progrese nemoci MeSH
• spinocerebelární degenerace * MeSH
• teleangiektatická ataxie * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

PURPOSE: Germline missense variants of unknown significance in cancer-related genes are increasingly being identified with the expanding use of next-generation sequencing. The ataxia telangiectasia-mutated (ATM) gene on chromosome 11 has more than 1,000 germline missense variants of unknown significance and is a tumor suppressor. We aimed to determine if rare germline ATM variants are more frequent in chronic lymphocytic leukemia (CLL) compared with other hematologic malignancies and if they influence the clinical characteristics of CLL. METHODS: We identified 3,128 patients (including 825 patients with CLL) in our hematologic malignancy clinic who had received clinical-grade sequencing of the entire coding region of ATM. We ascertained the comparative frequencies of germline ATM variants in categories of hematologic neoplasms, and, in patients with CLL, we determined whether these variants affected CLL-associated characteristics such as somatic 11q deletion. RESULTS: Rare germline ATM variants are present in 24% of patients with CLL, significantly greater than that in patients with other lymphoid malignancies (16% prevalence), myeloid disease (15%), or no hematologic neoplasm (14%). Patients with CLL with germline ATM variants are younger at diagnosis and twice as likely to have 11q deletion. The ATM variant p.L2307F is present in 3% of patients with CLL, is associated with a three-fold increase in rates of somatic 11q deletion, and is a hypomorph in cell-based assays. CONCLUSION: Germline ATM variants cluster within CLL and affect the phenotype of CLL that develops, implying that some of these variants (such as ATM p.L2307F) have functional significance and should not be ignored. Further studies are needed to determine whether these variants affect the response to therapy or account for some of the inherited risk of CLL.

• MeSH
• ATM protein * genetika   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   MeSH
• protein-serin-threoninkinasy genetika   terapeutické užití   MeSH
• proteiny buněčného cyklu genetika   MeSH
• teleangiektatická ataxie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• MeSH
• lidé MeSH
• neurofibromatóza 1 diagnóza   komplikace   patologie   MeSH
• neurofibromatóza 2 diagnóza   komplikace   patologie   terapie   MeSH
• neurokutánní syndromy * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• Sturgeův-Weberův syndrom diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• teleangiektatická ataxie diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• tuberózní skleróza diagnóza   genetika   komplikace   MeSH
• von Hippelova-Lindauova nemoc diagnóza   genetika   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• neurofibromatóza 1 diagnóza   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• neurofibromatóza 2 diagnóza   MeSH
• neurokutánní syndromy * klasifikace   MeSH
• Sturgeův-Weberův syndrom diagnóza   MeSH
• teleangiektatická ataxie diagnóza   MeSH
• tuberózní skleróza diagnóza   epidemiologie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

• MeSH
• dítě MeSH
• dystonické poruchy genetika   patofyziologie   MeSH
• genetické techniky MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mozková obrna * genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Rettův syndrom genetika   patofyziologie   MeSH
• spastická paraplegie dědičná genetika   patofyziologie   MeSH
• teleangiektatická ataxie genetika   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Ataxia teleangiektázia je raritné autozómovo recesívne dedičné ochorenie patriace do samostatnej podskupiny dobre definovaných imunode-ficiencií, označovaných ako imunodeficientné syndrómy spojené s instabilitou chromozómov. Súčasťou klinického obrazu tohto syndrómu je vrodená porucha špecifickej humorálnej i celulárnej imunity, ktorá býva prítomná približne u dvoch tretín pacientov. Cieľom našej práce bolo komplexné retrospektívne zhodnotenie imunitného statusu a klinických charakteristík detských pacientov s diagnózou ataxia teleangiektázia, ktoré boli v období rokov 2003 až 2019 dispenzarizované v Centre pre vrodené poruchy imunity Kliniky detí a dorastu Univerzitnej nemocnice v Martine a Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského. Sledovaný súbor tvorilo celkovo 7 detí (4 chlapci a 3 dievčatá), pričom vo všetkých prípadoch bola verifikovaná variabilná kombinovaná imunodeficiencia rôzneho stupňa a charakteru manifestujúca sa od rekurentných nekomplikovaných respiračných infekcií až po purulentnú meningoencefalitídu a onkologické ochorenie v podobe adenokarcinómu žalúdka. Výsledky nášho klinického pozorovania potvrdzujú existujúce poznatky o prítomnosti a charaktere imunodeficiencie u pacientov s ataxiou teleangiektáziou a sú konzistentné so závermi iných autorov.

Ataxia telangiectasia is a rare autosomal recessive disease belonging to the specific subgroup of well-defined syndromes with immunodeficiency, reffered to as chromosomal instability immunodeficiency syndromes. In approximately two thirds of patients with this syndrome, clinical picture includes innate defects of specific humoral and cellular immunity. The aim of our retrospective study has been to comprehensively evaluate the immune status and clinical characteristics of pediatric patients diagnosed with ataxia teleangiectasia, who were followed up for the period from 2003 to 2019 in the Centre for Primary Immunodeficiencies of Department of Pediatrics, University Hospital in Martin, Jessenius Faculty of Medicine of Commenius University in Bratislava. The study group consisted of 7 children (4 boys and 3 girls) with verified variable combined immunodeficiency of different degrees and nature in all cases, ranging from recurrent uncomplicated respiratory infections to purulent meningo-encephalitis and malignant disease in the form of gastric adenocarcinoma. The results of our clinical observations confirm existing knowledge on the presence and nature of immunodeficiency in ataxia telangiectasia patients and are consistent with the conclusions reached by other authors.

• MeSH
• buněčná imunita MeSH
• humorální imunita MeSH
• imunita MeSH
• infekce dýchací soustavy MeSH
• lidé MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti * etiologie   klasifikace   MeSH
• teleangiektatická ataxie * imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• agamaglobulinemie diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• běžná variabilní imunodeficience diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• chronická granulomatózní nemoc diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• hypergamaglobulinemie genetika   patofyziologie   MeSH
• kožní manifestace MeSH
• lidé MeSH
• primární imunodeficience * genetika   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• teleangiektatická ataxie genetika   terapie   MeSH
• těžká kombinovaná imunodeficience genetika   patofyziologie   MeSH
• Wiskottův-Aldrichův syndrom genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• Alzheimerova nemoc MeSH
• geneticky modifikovaná zvířata MeSH
• Huntingtonova nemoc MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech * MeSH
• Murinae MeSH
• neurodegenerativní nemoci * klasifikace   MeSH
• Parkinsonova nemoc MeSH
• teleangiektatická ataxie diagnóza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH