Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal myeloproliferative disorder arising from chromosomal translocation producing a chimeric BCR-ABL protein with unregulated tyrosine kinase (TK) activity. Targeting of the BCR-ABL activity by the TK inhibitors (TKIs) is a frontline in treatment of the CML. While majority of the CML patients positively respond to the TKIs, their use does not cure the disease. The facts that the CML patients often acquire BCR-ABL mutations causing resistance to TKIs, that slowly proliferating cancer stem cells are poorly targeted with TKIs, and that other oncogenic pathways cooperate with the BCR-ABL in the CML development are all responsible for disease relapse. Main goal of the proposed project is to characterise the BCR-ABL interactome comprising of stably and transiently associated proteins in different clinical stages of CML along with identification of protein-protein interactions responsible for survival of the BCR-ABL positive cells. The results are to identify novel treatment strategies in CML.

Chronická myeloidní leukémie (CML) je klonální myeloproliferativní onemocnění vznikající v důsledku chromosomální translokace, jež vede k produkci chimerického BCR-ABL proteinu s neregulovanou tyrosin kinázovou (TK) aktivitou. Inhibice BCR-ABL aktivity pomocí TK inhibitorů (TKI) představuje standard v léčbě CML. Ačkoliv většina pacientů pozitivně reaguje na administraci TKI, jejich použití nevede k eradikaci choroby. Skutečnost, že: i) pacienti s CML vyvinou resistenci vůči TKI v důsledku mutací v BCR-ABL, ii) TKI jsou neefektivní pro pomalu proliferující rakovinné kmenové buňky, a iii) řada dalších onkogenických signálních drah se spolupodílí na propagaci CML, vede k relapsu onemocnění. Hlavním cílem tohoto projektu je charakterizace interaktomu BCR-ABL zahrnujícího stabilně a transientně asociované proteiny v různých klinických fázích CML a identifikace protein-proteinových interakcí zodpovědných za přežívání buněk pozitivních na BCR-ABL. Výsledky tohoto projektu umožní identifikaci nových přístupů k léčbě CML.

Identification of novel therapeutic targets in chronic myeloid leukemia via systematic analysis of BCR-ABL interactome

Doba řešení: 2015-2018

Obsahuje literaturu