Hyperaktivace signální dráhy ERK (extracellular signal-regulated kinases) indukovaná mutacemi v genu B-Raf je klíčová pro vývoj a progresi melanomu. Naše předběžné výsledky ukazují, že i v dlaždicových karcinomech hlavy a krku (HNSCC) je dráha ERK aberantně aktivována, i když jinými mechanismy. Aktivace ERK se tak ukazuje jako jeden z klíčových onkogenních procesů v melanomu a HNSCC. To umožňuje současně studovat nádory s různým histogenetickým původem, ale s obdobnými onkogenními změnami. V navrhovaném projektu budeme studovat úlohu ERK dráhy v HNSCC a melanomu a srovnáme mechanismy její aktivace u těchto zhoubných onemocnění. K identifikaci mechanismů aktivace použijeme analýzu genové exprese s následnou shlukovací analýzou a to jak u archivních, tak u nově odebraných biopsií nádorů. Souběžně budeme studovat expresi proteinů, jak kvantitativně tak immunohistochemicky, a aktivaci proteinkináz. Stanovené nádorově-specifické vlastnosti budeme korelovat s klinickými výstupy, včetně rezistence na léčbu vemurafenibem, s cílem navrhnout nové prognostické faktory pro HNSCC a melanom.; Hyperactivation of the extracellular signal-regulated kinases (ERK) signaling pathway due to B-Raf mutations is central to melanoma development and progression. Our preliminary data suggest that aberrant ERK pathway activation, although mediated by different mechanisms, is present also in majority of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC). This finding identifies the ERK activation as a key oncogenic event and provides the opportunity to concurrently analyze tumors of different origin but with similar oncogenic alterations. In this proposal, we will determine the role of the pathway in HNSCC and melanoma and compare the modes of its activation in these cancers. We will use biobanked and newly collected tumor samples to perform transcriptome profiling followed by unsupervised clustering analyses. In parallel, we will perform protein expression studies, immunohistochemistry, and kinase activation studies. Obtained tumor-specific characteristics will be related to clinical outcomes including vemurafenib resistance in order to design new prognostic factors for HNSCC and melano...

ERK pathway activation as a prognostic tool and a prospective therapeutic target in head and neck squamous cell carcinoma and malignant melanoma

Doba řešení: 2016-2019

Obsahuje literaturu