Použití inhibitorů signalizace přes B-buněčný receptor (BCR) má slibné terapeutické výsledky u B-buněčných malignit, ale nejsou dobře známy mechanismy jejich působení a molekulární dráhy důležité pro vznik rezistence a volbu vhodné kombinační léčby. V projektu navrhujeme studovat expresi miRNA a protein-kódujících genů po aplikaci BCR-inhibitorů (ibrutinib a idelalisib) v maligních buňkách pacientů s chronickou lymfatickou leukémií (CLL) s využitím technologie masivního paralelního sekvenování (Illumina). Cílem projektu je i) popsání molekulárních drah miRNA-mRNA, které jsou ovlivněny BCR-inhibicí, ii) nalezení miRNA, které mohou být prognostickými a prediktivními biomarkery a iii) definovat na základě analýzy molekulárních drah potenciální nové terapeutické přístupy, které napodobují efekt BCR-inhibitorů a/nebo s nimi mohou být kombinovány. V předběžných analýzách jsme identifikovali mRNA/miRNA ovlivněné BCR-inhibicí a popsali, že BCR-asociované miRNA mohou být využity jako biomarkery, což bude dále testováno na velkých souborech pacientů s CLL a folikulárním lymfomem.; The clinical use of BCR-inhibitors in B cell malignancies has promising clinical effects; however, better understanding is needed to design combinatorial treatments, and to understand their mechanisms of action and molecular pathways of resistance. In this project we propose to study the expression of miRNAs and protein-coding genes after therapeutic targeting of BCR (ibrutinib and idelalisib) in malignant B cells of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) using massive parallel sequencing technology (Illumina). The aims are to i) describe the molecular pathways of miRNAs-mRNA affected by BCR inhibition, ii) describe miRNAs that can be used a prognostic and predictive biomarkers, and iii) based on the pathway analysis define potential novel therapeutic approaches that mimic BCR-inhibitors or could be used in combinational therapy. Our preliminary data identified mRNA/miRNAs that are affected by BCR inhibition, and we have shown that BCR-associated miRNAs can be used as biomarkers, which will be further validated on large cohorts of CLL and follicular lymphoma patients.

THE IMPACT OF THERAPEUTIC TARGETING OF BCR SIGNALLING ON GENE EXPRESSION IN B CELL MALIGNANCIES AND ITS PROGNOSTIC AND PREDICTIVE SIGNIFICANCE

Doba řešení: 2016-2019

Obsahuje literaturu