Atypická antipsychotika představují výrazný pokrok v terapii schizofrenie. Doposud však pro tuto skupinu léků není uspokojivě objasněna otázka mechanizmů účinku, které zajišťují vyšší bezpečnost a efektivitu. V článku je podán přehled hypotetických mechanizmů účinku atypických antipsychotik s ohledem na neurobiologii schizofrenie. Doposud stále převažují argumenty pro to, že klíčovou roli hraje dopaminergní blokáda. Ta však musí mít adekvátní míru (okupance). Pro antipsychotické působení stačí pouze přechodná blokáda D2 receptorů, naopak blokáda trvalá zvyšuje riziko toxicity (především extrapyramidové komplikace). Zajištění optimální blokády a funkce D2 receptorů může být také zprostředkováno parciálním agonizmem D2 receptorů. Balancování poměru presynaptické a postsynaptické D2 blokády je dalším možným mechanizmem, který v tomto případě zvýšením výdeje endogenního dopaminu působí protektivně proti příliš vysoké blokádě D2 okupanci. Serotonergní modulace atypickými antipsychotiky ve striatu rovněž zajišťuje žádoucí vyšší výdej dopaminu. Efekt na kognitivní a negativní příznaky může být zprostředkován indukcí výdeje dopaminu do prefrontální kůry mechanizmy kombinované D2 a 5-HT2A blokády, parciálním agonizmem D2 receptorů nebo preferenční blokádou inhibičních autoreceptorů dopaminergních buněk. V kontextu dyskonekční teorie schizofrenie je významné, že atypická antipsychotika (na rozdíl od klasických) indukují zvýšení neuronální plasticity a remodelaci synapsí nejen ve striatu, ale také v dalších oblastech mozku, především v prefrontální kůře a hipokampu, čímž může docházet k ovlivnění glutamatergní dysfunkce a vlastních patofyziologických podkladů schizofrenie.

Atypical antipsychotics represent the great progress in schizophrenia treatment. The mechanisms underlying the unique effectivity and safety of these drugs are not sufficiently explained as yet. This article summarizes the hypothetical mechanisms of atypical antipsychotic action with respect to the neurobiology of schizophrenia. The crucial role of dopamine blockade and modulation is still considered in treatment models for schizophrenia; the adequate occupancy of D2 receptors seems to be decisive. Only transient D2 antagonism is sufficient for an antipsychotic effect. Moreover, permanent D2 blockade increases the risk of antipsychotic toxicity (extrapyramidal symptoms). Partial D2 agonism offers a new possibility to maintain optimal blockade and function of D2 receptors. Balancing the presynaptic and the postsynaptic D2 antagonism is another mechanism which can, through increased release of endogenous dopamine in the striatum, protect against the excessive toxic blockade of D2 receptors. Also, serotonergic modulation offers a beneficial higher striatal dopamine release. The effect on negative and cognitive symptoms would be associated with dopamine release in the prefrontal cortex mediated by combined D2 and 5-HT2A antagonism, partial D2 antagonism or the preferential blockade of inhibitory dopamine autoreceptors. In the context of the neurodevelopmental disconnection hypothesis of schizophrenia, the atypical antipsychotics (in contrast to classical) induce neuronal plasticity and synaptic remodelation not only in the striatum, but also in other brain areas such as the prefrontal cortex and hippocampus. This mechanism may normalize glutamatergic dysfunction and structural abnormalities and affects the core pathophysiological substrates for schizophrenia.

Psychiatrické centrum Praha Centrum neuropsychiatrických studií 3 LF UK Praha

Mechanism of action of atypical antipsychotics and neurobiology of schizophrenia

Mechanizmus účinku atypických antipsychotik a neurobiologie schizofrenie = Mechanism of action of atypical antipsychotics and neurobiology of schizophrenia /

Mechanism of action of atypical antipsychotics and neurobiology of schizophrenia /

Lit. 115