Nukleární receptory PXR a CAR regulují na základě interakce s xenobiotiky expresi enzymů I. a II. fáze biotransformace a některých detoxifikačních lékových transportérů. Ve většině případů se jedná o indukci exprese (up-regulaci) cílových genů, které se přímo podílejí na biotransformaci nebo exkreci xenobiotik. Tímto mechanismem mohou nukleární receptory výrazně modifikovat expozici organismu xenobiotiku, proto jsou často označovány jako xenosenzory. Je-li xenobiotikem léčivo – může být aktivace receptorů PXR nebo CAR příčinou farmakokinetických lékových interakcí, při kterých léčivo zvyšuje aktivitu biotransformačních enzymů nebo transportérů podílejících se na eliminaci jiného spolupodaného léčiva, a mění tak jeho farmakokinetické a případně i farmakodynamické vlastnosti. Je-li xenobiotikem toxická látka, pak nukleárními receptory zprostředkované urychlení eliminace představuje jeden ze základních homeostatických obranných mechanismů. Cílem tohoto přehledového článku je přiblížit nukleární receptory PXR a CAR jako důležité faktory farmakokinetických lékových interakcí.

Based on interaction with xenobiotics, PXR and CAR nuclear receptors regulate expression of phase I and II biotransformation enzymes and some detoxication drug transporters. In most cases, expression (up-regulation) of target genes directly involved in biotransformation or excretion of xenobiotics is induced. By this mechanism, nuclear receptors markedly modify exposure of the organism to the xenobiotic, and that is why they are often called xenosensors. If the xenobiotic is a drug, then activation of PXR and CAR receptors can cause pharmacokinetic drug interactions with the drug enhancing activity of biotransformation enzymes or transporters involved in elimination of another co-administered drug which may lead in turn to changes in pharmacokinetic and possibly also pharmacodynamic properties of the latter. If the xenobiotic is a toxic substance, then the nuclear receptor mediated enhancement of elimination is one of the major homeostatic protective mechanisms. The objective of this review article is to present the PXR and CAR nuclear receptors as important factors in pharmacokinetic drug interactions.

Katedra farmakologie a toxikologie FaF UK Hradec Králové

Lit. 13