Na patogenezi metabolického syndromu i diabetu, komplexních onemocnění s celosvětově stoupající prevalencí, se podílejí složky dědičné predispozice a prostředí přibližně stejnou mírou, a proto je úprava životního stylu (diety, pohybové aktivity) zásadní složkou prevence i terapie obou onemocnění. V praxi je ovšem farmakologická intervence nedílnou součástí jejich léčby. Inzulinovou rezistenci a dyslipidémii je možné efektivně modulovat agonisty nukleárních receptorů PPAR. Thiazolidindiony (rosiglitazon a pioglitazon) jsou agonisté PP AR- γ a mají inzulin-senzitizujcí efekt bez zásadního účinku na hladiny lipidů. Naproti tomu agonisté PPAR- α (např. fibráty) nevykazují vedle svého hypolipidemického účinku větší ovlivnění senzitivity tkání k účinkům inzulinu. Tato pozorování vedla k derivaci nethiazolidindionových duálních agonistů PPAR- α / γ (glitazarů), které by měly kombinovat oba typy působení. Slibné výsledky z prvotních experimentálních a klinických studií jsou bohužel prozatím ve stínu nežádoucích účinků, které vedly k přerušení či zastavení vývoje již několika glitazarů.

As both genetic and environmental components contribute with a similar strength to pathogenesis of metabolic syndrome and diabetes, complex diseases with a worldwide rising prevalence, the lifestyle adjustment (diet, physical activity) is the fundamental part of prevention and therapy of both conditions. In practice though, the pharmacological intervention forms an integral part of their clinical management. Insulin resistance and dyslipidemia can both be modulated by agonists of PPAR nuclear receptors. Thiazolidinediones (rosiglitazone and pioglitazone) are PPAR- γ agonists displaying insulin-sensitizing effect with no spectacular modulation of lipid levels. On the other hand, PPAR- α agonists (e.g. fibrates) do not affect the sensitivity of tissues to insulin apart from their hypolipidemic action. These observations led to derivation of non-thiazolidinedione dual PPAR- α / γ agonists (glitazars) with envisioned combination of both types of effects. The promising results of primary experimental and clinical studies are unfortunately overshadowed by the detrimental side-effects lead ing to interruption or discontinuation of development of several glitazars.

Ústav biologie a lékařské genetiky 1 LF UK a VFN Praha

Dual agonists of PPAR receptors

Duální agonisté receptorů PPAR = Dual agonists of PPAR receptors /

Lit. 9