Dysfunkce glutamátového receptoru N-methyl-D-aspartátového typu (NMDA-R) hraje významnou úlohu v etiologii schizofrenie. Polymorfizmy kandidátských genů NMDA-R byly intenzivně studovány a funkční deficit mutací genu GRIN1, který kóduje NR1 podjednotku NMDA-R, byl analyzován u pacientů se schizofrenií. Protože výsledky vazebných studií, stejně jako stanovení hladin mRNA a proteinu NR1 podjednotky, vykazovaly značnou nejednotnost, byla klíčová úloha NR1 podjednotky ve funkci NMDA-R potvrzena až cílenými zásahy do GRIN1 genu za použití několika animálních modelů. Bodové mutace v pozici 481 a 483 vedly k významnému snížení receptorové afinity v glycinovém vazebném místě a in vivo použití aODN nebo siRNA vůči mRNA NR1 podjednotky poskytlo další možné využití v diagnostice a terapeutické intervenci v oblasti glycinového místa NR1 podjednotky NMDA-R.

Dysfunction of the N-methyl-D-aspartate (NMDA)-type of glutamate receptor has been proposed to play an important role in the etiology of schizophrenia. Polymorphic susceptibility variants in candidate genes of the NMDA receptor have been widely investigated and functionally deficient mutations of the gene (GRIN1) encoding NMDA-NR1 subunit were analyzed in schizophrenic patients. As the receptor binding studies as well as brain levels of mRNA and protein for NR1 subunit were inconsistent in schizophrenics, the essential role of the NR1 subunit in NMDA-R function has been confirmed by targeted disruptions of the GRIN1 gene in several animal models. Point mutations at positions 481 and 483 led to a significant reduction in the receptor affinity for glycine and in vivo treatment with NR1 antisense ODNs and/or with siRNA to the mRNA NR1 subunit provided another tools to investigate possible diagnostic and therapeutic interventions at the glycine site of the NMDA-NR1 subunit.

Laboratoř biochemie a patofyziologie mozku Psychiatrické centrum 3 LF UK Praha

Role of NR1 subunit of NMDA receptor in etiopathogenesis of schizophrenia its dysfunction, pet detection and pharmacological targeting

Úloha NR1 podjednotky NMDA receptoru v etiopatogenezi schizofrenie: Její dysfunkce, PET detekce a farmakologické ovlivnění = Role of NR1 subunit of NMDA receptor in etiopathogenesis of schizophrenia its dysfunction, pet detection and pharmacological targeting : 5. konference Centra neuropsychiatrických studií. Neurobiologie v klinické aplikaci, 22.-24. září 2005, Nový Vojířov /

Role of NR1 subunit of NMDA receptor in etiopathogenesis of schizophrenia its dysfunction, pet detection and pharmacological targeting : 5. konference Centra neuropsychiatrických studií. Neurobiologie v klinické aplikaci, 22.-24. září 2005, Nový Vojířov

Lit. 77