Východisko. Mitochondriální neurogastrointestinální encefalomyopatie (MNGIE) je onemocnění, které je způsobeno poruchou jaderně kódované thymidinfosforylázy (TP) s autozomálně recesivním typem dědičnosti. Na biochemické úrovni se MNGIE projevuje poruchou mitochondriálního energetického metabolizmu a na molekulární úrovni mnohočetnými delecemi v mitochondriální DNA (mtDNA), které vznikají sekundárně jako důsledek nerovnováhy v množství mitochondriálních nukleotidů potřebných pro mtDNA replikaci. Klinicky se MNGIE projevuje jako multisystémové onemocnění charakterizované neprospíváním až dystrofií, gastrointestinální dysmotilitou s projevy pseudoobstrukce, ptózou, difuzní leukoencefalopatií, periferní neuropatií a myopatií. Předkládáme výsledky klinických, metabolických, histologických a molekulárních analýz u pacienta s MNGIE. Metody a výsledky. Třiatřicetiletý muž s výškou 168 cm a hmotností 34 kg, střevní dysmotilitou, externí oftalmoplegií, periferní neuropatií, leukoencefalopatií a hyperlaktacidemií byl doporučen k metabolickému vyšetření. Histochemické vyšetření svalové biopsie ukázalo subsarkolemální nahromadění zmnožených mitochondrií a „ragged-red fibers“. Plazmatické hladiny thymidinu (6,6 μmol/l, norma <0,05 μmol/l) a deoxyuridinu (15 μmol/l, norma <0,05 μmol/l) byly výrazně zvýšené a aktivita TP v izolovaných lymfocytech byla nízká (0,02 μmol/h/mg proteinu, referenční rozmezí 0,78±0,18). Molekulární analýzy ukázaly přítomnost mnohočetných delecí v mtDNA a v genu pro TP byla nalezena homozygotní mutace 1419G>A (Gly145Arg). Oba rodiče jsou zdraví heterozygoti. Závěry. Na diagnózu MNGIE je nutno pomýšlet především u pacientů s neprospíváním a poruchami střevní motility, u kterých se současně rozvíjí i neurologické příznaky. Metodou volby při diagnostice MNGIE je stanovení hladiny thymidinu v krvi, ale pro genetické poradenství v postižené rodině je nutná diagnostika na enzymatické a molekulární úrovni.

Background. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) is a disorder with autosomal recessive inheritance caused by mutations in the gene encoding thymidine phosphorylase (TP). TP deficiency results in imbalance of mitochondrial pool of nucleotides leading secondary to multiple deletions and depletion of mitochondrial DNA (mtDNA) and impairment of oxidative phosphorylation system. The disease is clinically characterized by gastrointestinal dysmotility with symptoms of pseudo-obstruction, severe failure to thrive, ptosis, leukoencephalopathy, peripheral neuropathy and myopathy. We present results of the clinical, histochemical, biochemical and molecular analyses of the first Czech patient with MNGIE syndrome. Methods and Results. Man, 33-years old with twenty-year history of failure to thrive (height 168 cm, weight 34 kg) and progressive gastrointestinal dysmotility, external ophthalmoplegia, leucoencephalopathy and peripheral neuropathy was recommended to metabolic center. Histochemical analyses in muscle biopsy showed the presence of „ragged red fibers“ with focal decrease of cytochrome c oxidase activity, but spectrophotometric analyses in isolated muscle mitochondria revealed normal activities of all respiratory chain complexes. Metabolic investigation revealed markedly increased plasma level of thymidine (6.6 μmol/l, controls <0.05 μmol/l) and deoxyuridine (15 μmol/l, controls <0.05 μmol/l). The activity of TP in isolated lymphocytes was low (0.02 μmol/hour/mg protein, reference range 0.78±0.18). Molecular analyses in muscle biopsy revealed multiple mtDNA deletions and homozygous mutation 1419G>A (Gly145Arg) was found in gene for TP. Both parents are heterozygotes. Conclusions. MNGIE has to be considered in patients presenting with a combination of gastrointestinal and neurological symptoms. Plasma level of thymidine may serve as the best method for laboratory screening of MNGIE, but molecular analyses are necessary for genetic counselling and prenatal diagnosis in affected families.

Klinika dětského a dorostového lékařství 1 LF UK a VFN Praha

Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)

Mitochondriální neurogastrointestinální encefalomyopatie (syndrom MNGIE) = Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) /

Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) /

Lit. 41