-
Je něco špatně v tomto záznamu ?
4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazole CDK inhibitors: SAR study, crystal structure in complex with CDK2, selectivity, and cellular effects
Krystof V, Cankar P, Frysová I, Slouka J, Kontopidis G, Dzubák P, Hajdúch M, Srovnal J, de Azevedo WF Jr, Orság M, Paprskárová M, Rolcík J, Látr A, Fischer PM, Strnad M.
Jazyk angličtina Země Spojené státy americké
- MeSH
- antimetabolity diagnostické užití MeSH
- azosloučeniny farmakologie chemická syntéza MeSH
- bromodeoxyuridin diagnostické užití MeSH
- buněčný cyklus účinky léků MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 2 antagonisté a inhibitory MeSH
- cyklin-dependentní kinasy antagonisté a inhibitory MeSH
- financování organizované MeSH
- imunoblotting MeSH
- inhibitory enzymů farmakologie chemická syntéza MeSH
- krystalografie rentgenová MeSH
- lidé MeSH
- molekulární modely MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- pyrazoly farmakologie chemická syntéza MeSH
- reverzní transkripce účinky léků MeSH
- RNA biosyntéza izolace a purifikace MeSH
- substrátová specifita MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
In a routine screening of our small-molecule compound collection we recently identified 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoles as a novel group of ATP antagonists with moderate potency against CDK2-cyclin E. A preliminary SAR study based on 35 analogues suggests ways in which the pharmacophore could be further optimized, for example, via substitutions in the 4-aryl ring. Enzyme kinetics studies with the lead compound and X-ray crystallography of an inhibitor-CDK2 complex demonstrated that its mode of inhibition is competitive. Functional kinase assays confirmed the selectivity toward CDKs, with a preference for CDK9-cyclin T1. The most potent inhibitor, 4-[(3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl]phenol 31b (CAN508), reduced the frequency of S-phase cells of the cancer cell line HT-29 in antiproliferation assays. Further observed cellular effects included decreased phosphorylation of the retinoblastoma protein and the C-terminal domain of RNA polymerase II, inhibition of mRNA synthesis, and induction of the tumor suppressor protein p53, all of which are consistent with inhibition of CDK9.
- 000
- 00000naa 2200000 a 4500
- 001
- bmc07524050
- 003
- CZ-PrNML
- 005
- 20111210140706.0
- 008
- 090528s2006 xxu e eng||
- 009
- AR
- 040 __
- $a ABA008 $b cze $c ABA008 $d ABA008 $e AACR2
- 041 0_
- $a eng
- 044 __
- $a xxu
- 100 1_
- $a Kryštof, Vladimír, $d 1973- $7 xx0097406
- 245 10
- $a 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazole CDK inhibitors: SAR study, crystal structure in complex with CDK2, selectivity, and cellular effects / $c Krystof V, Cankar P, Frysová I, Slouka J, Kontopidis G, Dzubák P, Hajdúch M, Srovnal J, de Azevedo WF Jr, Orság M, Paprskárová M, Rolcík J, Látr A, Fischer PM, Strnad M.
- 314 __
- $a Laboratory of Growth Regulators, Faculty of Science, Palacký University and Institute of Experimental Botany, Slechtitelů 11, 783 71 Olomouc, Czech Republic
- 520 9_
- $a In a routine screening of our small-molecule compound collection we recently identified 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoles as a novel group of ATP antagonists with moderate potency against CDK2-cyclin E. A preliminary SAR study based on 35 analogues suggests ways in which the pharmacophore could be further optimized, for example, via substitutions in the 4-aryl ring. Enzyme kinetics studies with the lead compound and X-ray crystallography of an inhibitor-CDK2 complex demonstrated that its mode of inhibition is competitive. Functional kinase assays confirmed the selectivity toward CDKs, with a preference for CDK9-cyclin T1. The most potent inhibitor, 4-[(3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl]phenol 31b (CAN508), reduced the frequency of S-phase cells of the cancer cell line HT-29 in antiproliferation assays. Further observed cellular effects included decreased phosphorylation of the retinoblastoma protein and the C-terminal domain of RNA polymerase II, inhibition of mRNA synthesis, and induction of the tumor suppressor protein p53, all of which are consistent with inhibition of CDK9.
- 650 _2
- $a antimetabolity $x diagnostické užití $7 D000963
- 650 _2
- $a azosloučeniny $x farmakologie $x chemická syntéza $7 D001391
- 650 _2
- $a bromodeoxyuridin $x diagnostické užití $7 D001973
- 650 _2
- $a buněčný cyklus $x účinky léků $7 D002453
- 650 _2
- $a nádorové buněčné linie $7 D045744
- 650 _2
- $a proliferace buněk $x účinky léků $7 D049109
- 650 _2
- $a krystalografie rentgenová $7 D018360
- 650 _2
- $a cyklin-dependentní kinasa 2 $x antagonisté a inhibitory $7 D051357
- 650 _2
- $a cyklin-dependentní kinasy $x antagonisté a inhibitory $7 D018844
- 650 _2
- $a inhibitory enzymů $x farmakologie $x chemická syntéza $7 D004791
- 650 _2
- $a imunoblotting $7 D015151
- 650 _2
- $a lidé $7 D006801
- 650 _2
- $a molekulární modely $7 D008958
- 650 _2
- $a pyrazoly $x farmakologie $x chemická syntéza $7 D011720
- 650 _2
- $a RNA $x biosyntéza $x izolace a purifikace $7 D012313
- 650 _2
- $a polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí $7 D020133
- 650 _2
- $a reverzní transkripce $x účinky léků $7 D048348
- 650 _2
- $a vztahy mezi strukturou a aktivitou $7 D013329
- 650 _2
- $a substrátová specifita $7 D013379
- 650 _2
- $a financování organizované $7 D005381
- 700 1_
- $a Cankař, Petr $7 xx0121905
- 700 1_
- $a Fryšová, Iveta, $d 1974- $7 xx0018733
- 700 1_
- $a Slouka, Jan, $d 1935- $7 jn20000402233
- 700 1_
- $a Kontopidis, George
- 700 1_
- $a Džubák, Petr $7 xx0080445
- 700 1_
- $a Hajdúch, Marián, $d 1969- $7 xx0050218
- 700 1_
- $a Srovnal, Josef $7 xx0091239
- 700 1_
- $a de Azevedo, Walter F.
- 700 1_
- $a Orság, Martin $7 xx0128389
- 700 1_
- $a Paprskářová, Martina $7 xx0086519
- 700 1_
- $a Rolčík, Jakub $7 xx0120212
- 700 1_
- $a Látr, Aleš $7 xx0128707
- 700 1_
- $a Fischer, Peter M.
- 700 1_
- $a Strnad, Miroslav, $d 1958- $7 jn20010309068
- 773 0_
- $w MED00010049 $t Journal of medicinal chemistry $g Roč. 49, č. 22 (2006), s. 6500-6509 $x 0022-2623
- 910 __
- $a ABA008 $b x $y 9
- 990 __
- $a 20090519102933 $b ABA008
- 991 __
- $a 20091014152759 $b ABA008
- 999 __
- $a ok $b bmc $g 659597 $s 515008
- BAS __
- $a 3
- BMC __
- $a 2006 $b 49 $c 22 $d 6500-6509 $i 0022-2623 $m Journal of medicinal chemistry $x MED00010049
- LZP __
- $a 2009-B2/dkme