Spinální svalová atrofie způsobená mutací v SMN1 genu je degenerativní onemocnění alfa motoneuronů předních rohů míšních. Klinicky se projevuje progresivní svalovou slabostí. Incidencí 1:10 000 se řadí mezi tzv. vzácné nemoci. Dříve kauzálně neléčitelné onemocnění je od roku 2016 nově léčitelné. Aktuálně jsou registrovány tři kauzální léky na principu genové léčby. Léky nusinersen (Spinraza), risdiplam (Evrysdi) a lék onasemnogen abeparvovek (Zolgensma). Zásadní v prognóze pacienta je čas zahájení léčby, je zde akutní potřeba časné diagnostiky. Léčba symptomatických pacientů nikdy nevede k úplnému uzdravení, u časného nasazení léčby mírně zlepší motorické dovednosti, především však stabilizuje stav pacienta. Pro symptomatické pacienty stále platí nutnost multioborové symptomatické péče, která by měla být dostupná v tzv. neuromuskulárních centrech.
Spinal muscular atrophy caused by the SMN1 gene is a degenerative disease of alfa motor neurons in the anterior horn of the spinal cord. Clinically, it is characterized by progressive muscular weakness. It is a rare disease with a 1/10,000 incidence. Since 2016 it has been a causally treatable disease. Nowadays there are already three causal drugs based on gene therapy: nusinersen (Spinraza), risdiplam (Evrysdi) and onasemnogene abeparvovec (Zolgensma). The most important factor determining effectiveness is the promptness in starting the therapy, due to this there is an acute need of early diagnosis. Therapy of symptomatic patiens is never able to cure them. In case of an early diagnosis and prompt therapy it can mildly improve motor abilities but it mostly stabilizes the patient. For symptomatic patients the multidisciplinary care provided in neuromuscular centres is therefore still essential.
- Klíčová slova
- nusinersen, risdiplam, onasemnogen abeparvovek, neuromuskulární centra,
- MeSH
- azosloučeniny farmakologie terapeutické užití MeSH
- biologické přípravky farmakologie terapeutické užití MeSH
- centra terciární péče MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- nervosvalové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- oligonukleotidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- rekombinantní fúzní proteiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- spinální svalové atrofie v dětství * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- Klíčová slova
- risdiplam, studie FIREFISH,
- MeSH
- azosloučeniny farmakologie terapeutické užití MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- nervosvalové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- spinální svalové atrofie v dětství * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
Aberrant excitatory neurotransmission associated with overproduction of glutamate has been implicated in the development of HIV-associated neurocognitive disorders (HAND). The glutamine antagonist 6-diazo-5-oxo-l-norleucine (DON, 14) attenuates glutamate synthesis in HIV-infected microglia/macrophages, offering therapeutic potential for HAND. We show that 14 prevents manifestation of spatial memory deficits in chimeric EcoHIV-infected mice, a model of HAND. 14 is not clinically available, however, because its development was hampered by peripheral toxicities. We describe the synthesis of several substituted N-(pivaloyloxy)alkoxy-carbonyl prodrugs of 14 designed to circulate inert in plasma and be taken up and biotransformed to 14 in the brain. The lead prodrug, isopropyl 6-diazo-5-oxo-2-(((phenyl(pivaloyloxy)methoxy)carbonyl)amino)hexanoate (13d), was stable in swine and human plasma but liberated 14 in swine brain homogenate. When dosed systemically in swine, 13d provided a 15-fold enhanced CSF-to-plasma ratio and a 9-fold enhanced brain-to-plasma ratio relative to 14, opening a possible clinical path for the treatment of HAND.
- MeSH
- aminokapronáty aplikace a dávkování chemická syntéza farmakologie MeSH
- azosloučeniny aplikace a dávkování chemická syntéza farmakologie MeSH
- diazooxonorleucin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- glutaminasa antagonisté a inhibitory MeSH
- HIV infekce komplikace MeSH
- krev metabolismus MeSH
- kyselina glutamová metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mozek metabolismus MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- neurokognitivní poruchy farmakoterapie etiologie MeSH
- nootropní látky aplikace a dávkování chemická syntéza farmakologie MeSH
- prasata MeSH
- prekurzory léčiv aplikace a dávkování chemická syntéza farmakologie MeSH
- stabilita léku MeSH
- virová nálož účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Inhibitors of cyclin-dependent kinases 9 have been developed as potential anticancer drugs for the treatment of multiple myeloma. We have previously prepared a library of arylazo-3,5-diaminopyrazole inhibitors of CDKs. Here, we describe a novel member, AAP1742 (CDK9 inhibition with IC(50) = 0.28 μm), that reduces the viability of multiple myeloma cell lines in low micromolar concentrations. Consistent with inhibition of CDK9, AAP1742 decreases the phosphorylation of RNA polymerase II and inhibits mRNA synthesis of anti-apoptotic proteins Mcl-1, Bcl-2, and XIAP, followed by apoptosis in the RPMI-8226 cell line in a dose- and a time-dependent manner. These results are consistent with the biochemical profile of AAP1742 and further suggest cellular inhibition of CDK9 as a possible target for anticancer drugs.
- MeSH
- aktivace enzymů účinky léků MeSH
- antitumorózní látky chemie farmakologie MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- azosloučeniny chemie farmakologie MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 9 antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- down regulace účinky léků MeSH
- fosforylace účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- messenger RNA metabolismus MeSH
- mitochondrie metabolismus MeSH
- mnohočetný myelom metabolismus patologie MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- protein MCL-1 genetika metabolismus MeSH
- protoonkogenní proteiny c-bcl-2 genetika metabolismus MeSH
- pyrazoly chemie farmakologie MeSH
- RNA-polymerasa II metabolismus MeSH
- X-vázaný inhibitor apoptózy genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Small molecule inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDK) have been developed as anticancer drugs with cytostatic and cytotoxic properties, but some of them have also been shown to limit angiogenesis. Here, we report that the 3,5-diaminopyrazole CAN508 inhibits endothelial cell migration and tube formation. In addition, it reduces phosphorylation of the C-terminus of RNA polymerase II and inhibits mRNA synthesis in endothelial cells, in accordance with previous observations that it has high selectivity towards the positive transcriptional regulator P-TEFb. Moreover, CAN508 reduces expression of vascular endothelial growth factor by several human cancer cell lines. The findings suggest that P-TEFb may be an attractive target for anti-angiogenic therapy.
- MeSH
- azosloučeniny farmakologie MeSH
- fosforylace MeSH
- genetická transkripce účinky léků MeSH
- inhibitory proteinkinas farmakologie MeSH
- kultivované buňky MeSH
- lidé MeSH
- messenger RNA genetika MeSH
- patologická angiogeneze prevence a kontrola MeSH
- pyrazoly farmakologie MeSH
- RNA-polymerasa II metabolismus MeSH
- transkripční faktor B aktivující elongaci antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
In a routine screening of our small-molecule compound collection we recently identified 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoles as a novel group of ATP antagonists with moderate potency against CDK2-cyclin E. A preliminary SAR study based on 35 analogues suggests ways in which the pharmacophore could be further optimized, for example, via substitutions in the 4-aryl ring. Enzyme kinetics studies with the lead compound and X-ray crystallography of an inhibitor-CDK2 complex demonstrated that its mode of inhibition is competitive. Functional kinase assays confirmed the selectivity toward CDKs, with a preference for CDK9-cyclin T1. The most potent inhibitor, 4-[(3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl]phenol 31b (CAN508), reduced the frequency of S-phase cells of the cancer cell line HT-29 in antiproliferation assays. Further observed cellular effects included decreased phosphorylation of the retinoblastoma protein and the C-terminal domain of RNA polymerase II, inhibition of mRNA synthesis, and induction of the tumor suppressor protein p53, all of which are consistent with inhibition of CDK9.
- MeSH
- antimetabolity diagnostické užití MeSH
- azosloučeniny farmakologie chemická syntéza MeSH
- bromodeoxyuridin diagnostické užití MeSH
- buněčný cyklus účinky léků MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 2 antagonisté a inhibitory MeSH
- cyklin-dependentní kinasy antagonisté a inhibitory MeSH
- financování organizované MeSH
- imunoblotting MeSH
- inhibitory enzymů farmakologie chemická syntéza MeSH
- krystalografie rentgenová MeSH
- lidé MeSH
- molekulární modely MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- pyrazoly farmakologie chemická syntéza MeSH
- reverzní transkripce účinky léků MeSH
- RNA biosyntéza izolace a purifikace MeSH
- substrátová specifita MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- azosloučeniny farmakologie MeSH
- cytosinnukleotidy farmakologie MeSH
- embryo savčí MeSH
- hořčík farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kuřecí embryo MeSH
- myši MeSH
- ptačí sarkom MeSH
- techniky in vitro MeSH
- tkáňové extrakty MeSH
- transaminasy metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- kuřecí embryo MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- adenohypofýza MeSH
- azosloučeniny farmakologie MeSH
- hormon uvolňující thyreotropin MeSH
- hormony adenohypofýzy MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- methylthiouracil MeSH
- thiouracil analogy a deriváty MeSH
- thyreotropin farmakologie MeSH
- trypanová modř MeSH
- tyreotropní buňky MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
