Tikagrelor je reverzibilní perorální antagonista destičkového receptoru P2Y12, jehož endogenním aktivátorem je ADP (adenosindifosfát), proto purinergní receptor. Ukázalo se, že má šanci překonat nedostatky předcházejících dvou thienopyridinových derivátů, především klopidogrelu. Tikagrelor účinkuje jako nezměněná molekula, kdežto klopidogrel vyžaduje přeměnu na účinný metabolit. Ta u některých jedinců vázne pro genetický polymorfismus a pacienti jsou rezistentní vůči léčbě. Základ pro zavedení tikagreloru do léčby akutního koronárního syndromu (AKS) poskytly dvě studie III. fáze, provedené na pozadí podávané kyseliny acetylsalicylové v duální terapii. Ve studii PLATO dostávali pacienti s AKS po dobu jednoho roku randomizovaně tikagrelor v dávce 90 mg 2x denně, nebo klopidogrel v dávce 75 mg 1x denně. Po léčbě tikagrelorem bylo zaznamenáno 16% relativní snížení výskytu kompozitního ukazatele (smrt z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) v porovnání s klopidogrelem. Ve studii PEGASUS-TIMI 54 byl tikagrelor ve dvou dávkách porovnáván s placebem u pacientů jeden rok po prodělaném infarktu myokardu, a to po dobu až 3 let. Snížení relativního rizika vzniku primárního sledovaného ukazatele – kombinace smrt z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda – činilo 15 % pro vyšší a 16 % pro nižší dávku tikagreloru v porovnání s placebem. Základním parametrem snášenlivosti protidestičkových léků je krvácení. Ve studii PLATO bylo krvácení souhrnně, malé i velké, stejně časté po tikagreloru i klopidogrelu, o něco častější bylo, jestliže bylo vyhodnoceno jen jako velké krvácení. Ve studii PEGASUS-TIMI 54 bylo velké krvácení zaznamenáno po obou dávkách tikagreloru u 2,3–2,6 % pacientů, kdežto po placebu jen u 1,1 %. Tikagrelor vykazuje mimo antiagregační účinek na destičky ještě další účinek, vyplývající ze zpomalení metabolismu endogenního adenosinu. Děje se tak inhibicí ENT1 (equilibrative nucleoside transporter), buněčného transportéru pro nukleosidy, zodpovědného za vstřebávání adenosinu do buněk. Vyšší hladiny pak mohou žádoucím způsobem podpořit koronární vazodilataci, ale naopak mohou vyvolávat jako nežádoucí účinek také pocit dušnosti a zřídka i bradyarytmie. Dušnost byla pozorována v obou zmíněných studiích. Byla častější než po klopidogrelu nebo placebu, ale dostavovala se především na začátku léčby, později byla méně častá. Léčba byla v těchto studiích přerušena pro dušnost u přibližně 6 % pacientů, také v závislosti na dávce. Je třeba dodat, že dušnost nebyla závažná a ve studiích byl její výskyt pravděpodobně v možné souvislosti se základním onemocněním lehce nadhodnocen. Bradyarytmické příhody se vyskytly u 2–5 % pacientů léčených tikagrelorem, rovněž častěji na začátku léčby, a vysvětlují se tlumivým účinkem adenosinu na převodní systém srdce. Závěr: Tikagrelor jako protidestičkový lék v duální terapii s kyselinou acetylsalicylovou je účinný v sekundární prevenci po prodělaném akutním koronárním syndromu. Jeho přednostní použití před thienopyridinovými deriváty, zejména před klopidogrelem, je podporováno recentně vydanými guidelines Evropské kardiologické společnosti.

Ticagrelor is an oral, direct acting, reversibly binding P2Y12 thrombocyte receptor antagonist. The drug does not require hepatic activation in contrast to the thienopyridine compound clopidogrel. In the case of clopidogrel, conversion to active metabolite may occur incompletely as a result of genetic polymorphism, resulting in resistance to treatment. Two phase III studies paved the way for the introduction of ticagrelor into the therapy of acute coronary syndrome, in combination with aspirin as dual therapy. The PLATO study found that one year treatment with ticagrelor reduced the relative rate of occurrence of the composite endpoint cardiovascular death, myocardial infarction and stroke by 16% in comparison to clopidogrel. PEGASUS TIMI 54 study examined two doses, 90 mg and 60 mg, given twice daily in comparison with placebo for 3 years to patients who were one year after myocardial infarction. Observed relative risk reduction of cardiovascular events was by 15% after higher and by 16% after lower doses when compared with placebo. Bleeding, as the most significant side effect, was equally frequent after ticagrelor and clopidogrel when evaluated as any bleeding in the PLATO study. When major bleeding was evaluated it was slightly more common after ticagrelor. Observed rates of major bleeding in PEGASUS TIMI 54 study were 2.3 2.6% in patients after both ticagrelor doses and in 1.1% in the placebo group. Ticagrelor exhibits, besides its antiplatelet activity, another pharmacological effect consisting in slowing down the metabolism of endogenous adenosine. Adenosine levels increase as a result of inhibition of the action of equilibrative nucleoside transporter (ENT) 1 responsible for adenosine uptake from extracellular space. Higher adenosine levels could provoke the desired coronary vasodilation on one hand and dyspnoea as an undesirable effect on the other. Dyspnoea was registered in both of the above studies but was more frequent after ticagrelor than after clopidogrel or placebo. 6% of the patients reported dyspnoea as the reason for treatment discontinuation. Patients reported dyspnoea more often in earlier treatment phases than during later weeks of administration when dyspnoea has disappeared in most patients. Endogenous adenosine elevation is also supposed to be the reason for bradyarrhythmia caused by myocardial conductive system depression. Bradyarrhythmia episodes were observed in 2 5% patients and were also more common at therapy initiation. Conclusion: Ticagrelor is an antiplatelet drug with the advantage of acting as secondary prevention as part of dual therapy in combination with aspirin in patients after acute coronary syndrome. It is preferred to thienopyridines, mainly against clopidogrel, a strategy supported by the recently published European Society of Cardiology guidelines.

Oddělení klinické farmakologie FN Plzeň

Ticagrelor brings a significant shift in the group of antiplatelet drugs - pharmacological properties, clinical efficacy and side effects

Literatura