Warfarín je stále rozsiahle diskutovaným liečivom s úzkym terapeutickým indexom. Jeho generické náhrady boli v minulosti príčinou krvácavosti. Ako príčina boli diskutované kvalita substancie a miera obsahovej rovnorodosti. Kvalitu substancie je možné posúdiť vhodnou disolučnou metódou. Doteraz existuje pre tablety s obsahom warfarínu oficiálna miešadlová disolučná metóda s vodným médiom, ktorá nemá rozlišujúci charakter. V priebehu prvých 15 minút u nej dochádza k takmer úplnému uvoľneniu účinnej látky z liekovej formy, čím je znemožnené vzájomné porovnanie tabliet od rôznych výrobcov alebo sledovanie prípadných zmien v priebehu stabilitných testov. Z literatúry je známa aj metóda s médiom s pH 6,8, ktorá sa odporúča ako vhodná alternatíva. Cieľom tejto práce bolo vyskúšať, či táto metóda pri dvoch rýchlostiach otáčok (50 a 25 rpm) bude vhodná k výpočtom faktorov podobnosti a rozdielnosti a prípadne bude mať rozlišujúci charakter vzhľadom k veľkosti častíc účinnej látky a pevnosti tabliet. Za týmto účelom boli vyrobené tablety s obsahom 10 mg sodnej soli warfarínu vo forme kryštalického klathrátu s izopropanolom. Pripravené tablety sa líšili veľkosťou častíc účinnej látky (d50 = 4,8, resp. 22,5 μm) a ich radiálnou pevnosťou (30, resp. 100 N). Obsahová rovnorodosť tabliet, bola overená pomocou indexu spôsobilosti procesu (Cpk) a Bergumovej metódy. Bolo potvrdené, že disolučné médium s pH 6,8 umožňuje vzájomné porovnanie disolučných profilov pomocou výpočtov faktorov podobnosti a rozdielnosti, no za daných podmienok nemá rozlišujúci charakter.

Warfarin is intensively discussed drug with narrow therapeutic index. In the past, its generic substitution was identified as a cause of bleeding. Altered quality of the active substance or varying drug content was discussed. The substance quality can be evaluated with adequate dissolution method. An official dissolution method with aqueous medium exists, however this method is non-discriminatory. In the first 15 minutes the whole amount of the active pharmaceutical ingredient is released from a tested dosage form, which does not allow comparison between tablets from different producers and it also makes difficult to track the changes throughout stability testing. In the literature, there is a well known method using pH 6.8 buffer, which seems to be a suitable alternative to water. The aim of this study was to prove, that this alternative medium, when two stirring speeds for dissolution (50 or 25 rpm) are used, will be suitable for calculation of similarity and difference factor and if it will be eventually discriminatory with regard to particle size and radial hardness. For this purpose we prepared tablets with 10 mg of warfarin sodium in form of crystalline clathrate with isopropanol. Tablets differed by particle size of active pharmaceutical ingredient (d50 = 4.8, or d50 = 22.5 μm respectively) and by radial hardness (30, or 100 N respectively). The content uniformity of the tablets was determined using process capability index (Cpk) and Bergum method. It was confirmed that the dissolution medium with pH of 6.8 allows comparison of dissolution profiles by similarity and difference factors but under given conditions it is not discriminatory.

Ústav technologie léků Farmaceutická fakulta Veterinární a farmaceutická univerzita Brno Brno

Development of dissolution method for warfarin sodium tablets