Cílené inhibitory BCR signální dráhy (ibrutinib a idelalisib) a BCL2 inhibitor (venetoklax) představují velkou naději pro pacienty s chronickou lymfocytární leukemií (CLL), neboť prokázaly významnou účinnost u relabujících/refrakterních vysoce rizikových pacientů s delecí 17p a/nebo mutací TP53 pacientů i u pacientů v první linii léčby. V současné době se však objevují první zmínky o somatických mutacích u pacientů léčených těmito léky, které vedou k rezistenci na tuto léčbu. Nejvíce informací o mutacích asociovaných s rezistencí je v současnosti popsáno u pacientů léčených ibrutinibem (ireverzibilní inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy – BTK), kde byly rezistentní mutace nalezeny v genech BTK a PLCG2. U idelalisibu (inhibitor δ izoformy fosfatidylinositol 3kinázy – PI3K) zatím žádná specifická mutace ani aberantní signální dráha asociovaná s rezistencí nalezena nebyla, ale často nacházíme u těchto pacientů heterogenní genetické aberace asociované s CLL. U pacientů rezistentních na léčbu venetoklaxem (inhibitor BCL2) byly nedávno popsány mutace v genu BCL2. U většiny pacientů, kteří progredují na uvedené léčbě, se detekovaly rezistentní mutace ve velmi nízkých alelických frekvencích během druhého až čtvrtého roku léčby. Často bývá přítomno několik subklonů s nízkou alelickou frekvencí, které lze detekovat několik měsíců před projevem klinického relapsu. V tomto článku podáváme přehled známých mutací asociovaných s rezistencí u pacientů léčených ibrutinibem, idelalisibem a venetoklaxem a nejnovější poznatky o jejich klinickém dopadu. Současné výzkumy však naznačují, že existují i jiné mechanismy vzniku rezistence u pacientů léčených těmito inhibitory, které budou určitě předmětem dalších studií. Diskutujeme také novinky ve vývoji dalších generací inhibitorů pro léčbu CLL pacientů rezistentních na ibrutinib, idelalisib a venetoklax.

Targeted BCR signalling pathway inhibitors (ibrutinib, idelalisib) and BCL2 inhibitors (venetoclax) appear promising in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL), as they have shown significant clinical efficacy in relapsed/refractory high-risk patients with deletion 17p and/or TP53 mutation, as well as in first-line treatment. Nevertheless, there is a growing body of evidence regarding the emergence of mutations leading to clinical resistance during treatment. So far, most information has been reported in patients treated with ibrutinib (an irreversible inhibitor of Bruton‘s tyrosine kinase, BTK), where resistance-associated mutations have been found in the BTK and PLCG2 genes. For idelalisib (an inhibitor of the delta isoform of phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K), no resistance-associated mutation and/or aberrant signalling pathway have been reported, but a number of various genetic aberrations associated with CLL have been found in relapsing patients. Recently, mutations in the BCL2 gene have been reported in resistant patients treated with venetoclax (BCL2 inhibitor). In most patients who progressed on novel agents, the mutations associated with resistance occurred at low allelic frequencies between the second and fourth years of therapy. Frequently, several subclones are present which can be detected several months prior to clinical relapse. In this review, we report state-of-the-art data about known gene variants associated with resistance to ibrutinib, idelalisib and venetoclax, and the latest findings of their clinical impact. Nevertheless, recent findings suggest that there are also alternative mechanisms of acquired resistance to treatment with these inhibitors, which will certainly become the subject of further studies. We also discuss recent findings in the development of next-generation pathway inhibitors for the treatment of CLL patients who have acquired resistant mutations to current inhibitors.

Hemato onkologická klinika Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc

Ústav imunologie Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc

Resistance-associated mutations in chronic lymphocytic leukaemia patients treated with ibrutinib, idelalisib and venetoclax