Achromatopsie je vzácné autozomálně recesivní onemocnění s odhadovanou prevalencí 1 postižený na 30 000 až 50 000 obyvatel. Onemocnění je způsobeno mutacemi v 6 genech. Cílem práce bylo provést molekulárně genetické vyšetření u 11 vzájemně nepříbuzných pacientů českého původu s klinickým nálezem odpovídajícím achromatopsii, u pozitivně testovaných pak detailně popsat jejich oční nález. Metody: Probandi a jejich asymptomatičtí rodiče podstoupili oftalmologické vyšetření. Po izolaci DNA z venózní krve byl pomocí Sangerova sekvenování proveden cílený screening exonů 6, 7, 9-13 v genu CNGB3, ve kterých se u pacientů evropského původu nejčastěji nacházejí mutace asociované se vznikem achromatopsie. Výsledky: Analýza sekvenčních dat genu CNGB3 vedla k identifikaci molekulárně genetické příčiny u dvou pacientů. Proband 1 je složeným heterozygotem pro mutace c.819_826del; p.(Arg274Valfs*13) a c.1006G>T; p.(Glu336*) a proband 2 je homozygotem pro mutaci c.1148del; p.(Thr383Ilefs*13). Nejlepší korigovaná zraková ostrost byla u probanda 1 (19 let) oboustranně 0,1 a u probanda 2 (8 let) na pravém oku 0,05 a na levém oku 0,1. Klinicky se achromatopsie projevila u obou postižených jedinců nystagmem, světloplachostí, nízkou zrakovou ostrostí a poruchou barvocitu. Biomikroskopický nález na sítnici byl u obou probandů v normě, nicméně vyšetření pomocí optické koherenční tomografie se spektrální doménou prokázalo mírné bilaterálně symetrické strukturální změny ve fovee. Závěr: Detekce kauzálních mutací u achromatopsie byla u pacientů českého původu provedena poprvé. Diagnostika na úrovni genu má u tohoto vzácného onemocnění velký přínos, neboť stanovení správné diagnózy není klinicky, zejména v raném dětství, jednoduché. Znalost patogenních mutací dává pacientům naději na zapojení do klinických zkoušek testujících genové terapie a je také základním předpokladem pro prenatální genetickou diagnostiku.

Introduction: Achromatopsia is an autosomal recessive retinal disorder with an estimated prevalence ranging from 1 in 30.000 to 50.000. The disease is caused by mutations in six different genes. The aim of the study was to perform molecular genetic analysis in 11 unrelated probands with a clinical diagnosis of achromatopsia and to describe clinical findings in those that were found to carry biallelic pathogenic mutations.Methods: All probands and their parents underwent ophthalmic examination. Mutation detection was performed using Sanger sequencing of CNGB3 exons 6, 7, 9-13, which have been found to harbour most disease-causing mutations in patients with achromatopsia of European origin. Results: Three known pathogenic variants in CNGB3 were identified in 2 probands. Proband 1 was a compound heterozygote for the c.819_826del; p.(Arg274Valfs*13) and c.1006G>T; p.(Glu336*). Proband 2 carried the c.1148del; p.(Thr383Ilefs*13) in a homozygous state. The best corrected visual acuity in proband 1 (aged 19 years) was 0.1 in both eyes, in proband 2 (aged 8 years) 0.05 in the right eye and 0.1 in the left eye. Both individuals had nystagmus, photophobia, and absence of colour discrimination. Fundus examination appeared normal however spectral-domain optical coherence tomography revealed subtle bilaterally symmetrical structural changes in the fovea. Conclusion: Molecular genetic analysis of Czech patients with achromatopsia was performed for the first time. Identification of disease-causing mutations in achromatopsia is important for establishing an early diagnosis, participation in clinical trials assessing gene therapies and may be also used for preimplantation genetic diagnosis.

Klinika dětského a dorostového lékařství 1 lékařská fakulta Univerzita Karlova a Všeobecná fakultní nemocnice Praha

Oční klinika 1 lékařská fakulta Univerzita Karlova a Všeobecná fakultní nemocnice Praha

Soukromá oční ordinace MUDr Anna Zobanová Poliklinika Barrandov Praha

Molecular genetic cause of achromatopsia in two patients of Czech origin

Citace poskytuje Crossref.org