Východiska: Inhibitory kinázy tropomyozinového receptoru (TRKi) nabízejí možnost selektivního ovlivnění této signální dráhy s dramatickým a dlouhodobým účinkem na nádory, u nichž se nachází fúze genů pro neurotrofní receptory s tyrozinkinázovou aktivitou (NTRK). Vzhledem k nízké incidenci těchto aberací u běžných typů solidních nádorů dospělých je identifikace pacientů s touto aberací velkou výzvou pro klinickou praxi. Prakticky využitelnými metodami testování genových fúzí NTRK jsou imunohistochemie (IHC), fluorescenční in situ hybridizace (FISH) a různé způsoby genetického testování, nejčastěji metodou masivního paralelního sekvenování nové generace (next-generation sequencing – NGS). Po uvážení charakteristiky uvedených testů doporučujeme pro klinickou praxi u nádorů s nízkou incidencí genových fúzí NTRK dvoustupňové testování. V prvním kroku se otestuje čerstvý nebo archivní vzorek pomocí validované IHC metody. Při pozitivním výsledku následuje ověření pomocí RNA NGS, preferenčně z čerstvého vzorku, při nemožnosti jeho získání (například neúměrné riziko pro pacienta) pak z archivního vzorku. Ideálním postupem, o jehož zavedení bychom měli usilovat, je genomické testování většiny nádorů a následující individualizovaná cílené léčba. U nádorů s vysokou incidencí genových fúzí NTRK doporučujeme jako první krok NGS, preferenčně z čerstvého vzorku, při nemožnosti jeho získání (například pro neúměrné riziko nebo diskomfort pro pacienta) pak z archivního vzorku. V současnosti je v EU registrován jako jediný TRKi larotrektinib. Další TRKi entrektinib sice zatím v EU registrován není, nicméně v ČR je nově dostupný v rámci Specifického léčebného programu. Cíl: Cílem tohoto sdělení je poskytnout stručný a přehledný návod k testování na přítomnost genových fúzí NTRK a indikaci léčby inhibitory TRK (TRKi) pro běžnou onkologickou klinickou praxi.

Background: Tropomyosin receptor kinase inhibitors (TRKi) have been shown to produce a dramatic and long-lasting effect on tumours harbouring fusions of neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) genes. Due to the low incidence of these molecular aberrations in common types of solid adult tumours, the identification of patients eligible for the treatment with TRK inhibitors in routine clinical practice is a major challenge. The current methods for NTRK gene fusion testing include immunohistochemistry (IHC), fluorescence in situ hybridization (FISH), and several genomic assays using next-generation sequencing (NGS). After considering the characteristics of these tests, we recommend two-step testing for clinical practice in tumours with a low incidence of NTRK gene fusions. In the first step, a fresh or archival formalin fixed paraffin embedded (FFPE) sample is tested using a validated IHC method. If the IHC result is positive, verification using RNA-based should follow, preferably using fresh tissue sample. If fresh tissue biopsy cannot be obtained, e. g. due to a disproportionate risk or discomfort for the patient, an archival FFPE sample may be used for testing. For tumours with high incidence of NTRK gene fusions, we recommend upfront NGS sequencing. Larotrektinib is currently the only TRK inhibitor registered in the EU. Although entrektinib, another TRK inhibitor, is not yet registered in the EU, it is currently available in the Czech Republic within an Early Access Programme. Purpose: The aim of this paper is to provide concise and clear guidance on testing for the presence of NTRK gene fusions and indications for the treatment with TRK inhibitors in the routine clinical oncology practice.

Bioptická laboratoř s r o Plzeň

Klinika komplexní onkologické péče MOÚ Brno

Oddělení patologie a molekulární medicíny Thomayerova nemocnice Praha

Onkologická a radioterapeutická klinika FN Plzeň

Onkologická klinika 1 LF UK a Thomayerovy nemocnice Praha

Onkologická klinika 1 LF UK a VFN Praha

Onkologická klinika FN Olomouc

Šiklův ústav patologie FN Plzeň

Ústav patologie 1 LF UK a VFN Praha

Practical instructions for testing and targeted therapy in adult patients with solid tumours with NTRK gene fusion in common clinical practice