Od začiatku pandémie vysokoinfekčného ochorenia COVID-19 (Coronavirus Disease-19), ktoré je spôsobené koronavírusom 2 vyvolávajúcim ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2; SARS-CoV-2), bol celosvetovo registrovaný veľký počet klinických štúdií, v ktorých sú hodnotené tisícky liečiv. Stratégia reprofilizácie liečiv, t.j. utilizácia liečiv, ktorých terapeutické použitie už bolo schválené v inej indikácii, získa čas a zníži náklady na liečbu dovtedy, kým budú lekárom a pacientom k dispozícii nové (relevantné) terapeutické alternatívy. Z tohto dôvodu je proti SARS-CoV-2 hodnotených aj mnoho zlúčenín, ktoré sú schválené alebo experimentálne používané v liečbe infekcií zapríčinených koronavírusom 1 vyvolávajúcim ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 1), koronavírusom vyvolávajúcim stredovýchodný respiračný syndróm (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus), vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (Human Immunodeficiency Virus type 1) alebo vírusmi chrípky (Influenza viruses). Triazavirín (TZV) je netoxickým široko­spektrálnym antivirotikom, ktoré efektívne pôsobí proti rôznym kmeňom chrípky antigénneho typu A (Influenza Virus A, Orthomyxoviridae), t.j. prasacej chrípke (H1N1 alebo H3N2), vtáčej chrípke (H5N1, H5N2, H9N2 alebo proti vysokopatogénnemu kmeňu H7N3), kmeňom chrípky antigénneho typu B (Influenza Virus B, Orthomyxoviridae), respiračnému syncyciálnemu vírusu (Orthopneumovirus, Pneumoviridae), vírusu kliešťovej encefalitídy (Flavivirus, Flaviviridae), vírusu západonílskej horúčky (Flavivirus, Flavaviridae), vírusu horúčky Rift Valley (Phlebovirus, Buny-aviridae) a aj herpesvírusom (Simplexviruses, Herpesviridae). V kontexte terapie ochorenia COVID-19 táto zlúčenina pravdepodobne redukovala zápalové reakcie, a takto limitovala poškodenie vitálnych orgánov a oddialila eventualitu terapeutickej podpory. Výpočtové metódy in silico tiež indikovali relatívne uspokojivé väzbové afinity tohto ligandu k štruktúrnym (E)- a (S)-proteínom, neštruktúrnej proteáze podobnej 3-chymotrypsínu (3-CLpro) SARS-CoV-2 a aj receptoru ľudí, enzýmu-2 konvertujúcemu angiotenzín-I (ACE-2). Interakcie medzi TZV a vírusovými štruktúrami alebo ACE-2-receptorom pre SARS-CoV-2 by mohli efektívne blokovať vstup patogéna do hostiteľskej bunky a tiež jeho intracelulárnu replikáciu. Sľubné terapeutické schémy pre liečbu COVID-19-pozitívnych pacientov by mohli spočívať vo vhodnej kombinácii inhibítora fúzie membrán (napr. umifenoviru) s inhibítorom syntézy a replikácie vírusovej RNA (TZV).

Since the beginning of the outbreak, a large number of clinical trials have been registered worldwide, and thousands of drugs have been investigated to face new health emergency of highly contagious COVID-19 caused by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Drug repurposing, i.e., utilizing an approved drug for a different indication, offers a time- and cost-efficient alternative for making new (relevant) therapies available to physicians and patients. Considering given strategy, many approved and investigational antiviral compounds, alone or in various relevant combinations, used in the past to fight Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-1, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, Human Immunodeficiency Virus type 1, or Influenza viruses are being evaluated against the SARS-CoV-2. Triazavirin (TZV), a non-toxic broad--spectrum antiviral compound, is efficient against various strains of the Influenza A virus (Influenza Virus A, Orthomyxoviridae), i.e., swine flu (H1N1, or H3N2), avian influenza (H5N1, H5N2, H9N2, or highly pathogenic H7N3 strain), Influenza B virus (Influenza Virus B, Orthomyxoviridae), Respiratory Syncytial Virus (Orthopneumovirus, Pneumoviridae), Tick-Borne Encephalitis Virus (known as Forest-Spring Encephalitis Virus; Flavivirus, Flaviviridae), West Nile Virus (Flavivirus, Flavaviridae), Rift Valley Fever Virus (Phlebovirus, Bunyaviridae), and Herpes viruses (Simplexviruses, Herpesviridae) as well. In regard to COVID-19, the molecule probably reduced inflammatory reactions, thus limiting the damage to vital organs and reducing the need for therapeutic support, respectively. In addition, in silico computational methods indicated relatively satisfactory binding affinities of the TZV ligand to both structural (E)- and (S)-proteins, non-structural 3-chymotrypsin-like protease (3-CLpro) of SARS-CoV-2 as well as human angiotensin-I converting enzyme-2 (ACE-2). The interactions between TZV and given viral structures or the ACE-2 receptor for SARS-CoV-2 might effectively block both the entry of the pathogen into a host cell and its replication. Promising treatment patterns of COVID-19 positive patients might be also based on a suitable combination of a membrane fusion inhibitor (umifenovir, for example) with viral RNA synthesis and replication inhibitor (TZV).

Department of Pharmaceutical Chemistry Faculty of Pharmacy Comenius University in Bratislava

Department of Pharmaceutical Chemistry Faculty of Pharmacy Comenius University in Bratislava Bratislava

Institute of Chemistry Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine Faculty of Medicine Slovak Medical University in Bratislava

Institute of Chemistry Clinical Biochemistry and Laboratory MedicineFaculty of Medicine Slovak Medical University in Bratislava

Triazavirín by mohol byť novovu nádejou v súboji s koronavírusom 2 vyvolávajúcim ťažký akútny respiračný syndróm (SARS-CoV-2)