infekce a stres v raném věku během zranitelného období vývoje cns souvisejí se zvýšeným rizikem vzniku neuropsychiatrických poruch, jako je schizofrenie. na základě teorie dvojího zásahu u schizofrenie je hypoteticky ke spuštění poruchy nutný ještě druhý inzult rùzné modality. neonatální aplikace lipopolysacharidu (lPs, známého také jako endotoxin) u potkanù je uznávaným modelem vedoucím k behaviorálnímu deficitu a neurokognitivním poruchám na podkladě imunitní stimulace v raném věku a používá se jako neurovývojový model psychózy. V této práci jsme na modelu potkana studovali, jak neonatální podání lPs spolu s dysbiózou vyvolanou chronickou léčbou antibiotiky jako druhým zásahem na základě teorie dvojího zásahu ovlivní metabolické dráhy pomocí necílené metabolomické analýzy. hodnotili jsme rozdíly mezi metabolomy kontrolní a testovací skupiny (vystavené lPs a/nebo léčbě antibiotiky), abychom zjistili rozdíly mezi jejich metabolitovými profily. Vzorky skupiny léčené lPs vykazovaly pozoruhodné metabolomické změny ve srovnání s kontrolními subjekty. Jako nejvíce ovlivněné divergentní dráhy byly určeny dráhy pyrimidinového metabolismu a dráhy biosyntézy pantothenátu a koenzymu a (coa); p-hodnota upravená podle gama je 0,04275 a 0,04278. Léčba ATB nevedla k žádným změnám metabolomu, a naopak maskovala účinky vyvolané aplikací lPs. S odkazem na tyto údaje jsme schopni naznačit, že neonatální výzva LPS hraje významnou roli v rozkladu pyrimidinového metabolismu a drah biosyntézy pantothenátu a coa, které by mohly být identifikovány jako metabolické dráhy zapojené do patogeneze schizofrenie. Vzhledem k pøedběžné povaze naší studie je nutné naše zjištění ověøit v budoucím výzkumu schizofrenie.

infections and stress in early life, during a vulnerable development period of the cns, are related to an increased risk of the development of neuropsychiatric disorders such as schizophrenia. Based on the dual-intervention theory of schizophrenia, a second insult modality is hypothesized to be required to trigger the disorder. neonatal lipopolysaccharide (lPs, also known as endotoxin) treatment in rats is an acknowledged model for inducing the behavioral deficits and neurocognitive impairments caused by an early-life immune challenge and is used as a neurodevelopmental model of psychosis. in the present work, we studied in the rat model how the neonatal lPs administration along with dysbiosis induced by chronic antibiotic treatment as a second hit based on the dual hit theory will affect metabolic pathways by an untargeted metabolomic analysis. We have evaluated differences between the metabolome of control and test groups (exposed to lPs and/or antibiotic treatment) to determine differences between their metabolite profiles. the lPs-treated group samples have exhibited notable metabolomic changes compared to the control subjects. the most affected divergent pathways were determined as Pyrimidine metabolism and Pantothenate and coenzyme a (coa) biosynthesis pathways (the gamma-adjusted p-values are 0.04275 and 0.04278, respectively). the atB treatment did not result in any changes in metabolome and, on the contrary, masked the effects induced by lPs treatment. referring to these data, we are able to suggest that a neonatal lPs challenge plays a significant role in the discomposing Pyrimidine metabolism and Pantothenate and coa biosynthesis pathways, which could be identified as metabolism pathways involved in schizophrenia pathogenesis. Due to the preliminary nature of our study, it is necessary to confirm our findings in future schizophrenia research

3 lékařská fakulta Univerzity Karlovy Praha

Národní ústav duševního zdraví Klecany

Ústav živočišné fyziologie a genetiky AV ČR Praha 4 Krč

Effect of early neonatal exposure to lipopolysaccharide (LPS) with subsequent exposure to antibiotic-induced dysbiosis (double hit theory in a model of schizophrenia) on metabolomics

Literatura