Východiska: Familiární onemocnění krvetvorby (familial hematopoietic disorders – FHD) jsou vzácnou a heterogenní skupinou onemocnění, do které se řadí dědičné anemie, dědičné trombocytopenie, vrozené neutropenie a vrozené syndromy selhání kostní dřeně. Pro FHD je charakteristická variabilní klinická expresivita a neúplná penetrance fenotypu i v rámci jedné rodiny, což znesnadňuje určení správné anamnézy. Molekulární genetické defekty FHD se nachází ve > 300 genech zodpovědných zejména za buněčné procesy, jejichž funkční poruchy vedou k symptomatické cytopenii, dysfunkci orgánů, poškození tkání a k rozvoji syndromů. Některé varianty genů predisponují ke vzniku závažných hematologických malignit či vzácněji solidních nádorů. Na našem pracovišti jsme zavedli genetickou analýzu u rodin s podezřením na dědičné hematologické onemocnění. Naše zaměření je v rámci ČR unikátní. Soubor pacientů a metody: Od roku 2017 se věnujeme výzkumu a diagnostice vzácných nemocí FHD. Celkem jsme zanalyzovali 92 rodin s podezřením na FHD pomocí moderních genomických přístupů jako je celoexomové sekvenování, predikční analýza in silico, metoda MLPA a Sangerovo sekvenování. Výsledky: U 70 rodin jsme detekovali již známou patogenní / pravděpodobně patogenní variantu nebo novou variantu nejasného klinického významu (variant of unclear clinical significance – VUS), jejichž záchyt vedl k potvrzení nebo upřesnění diagnózy. Pozitivní nálezy poukázaly na výskyt dědičných trombocytopenií (geny TUBB1, ETV6 a ANKRD26 – riziko rozvoje hematologických malignit), Glanzmannových trombastenií (ITGA2B), anemií, talasemií, ale také na výskyt vzácných syndromových onemocnění, v ČR např. Bernard-Soulier (GP1BA); Heřmanský-Pudlák (HPS1); Wiskott-Aldrich (WAS – zvýšené riziko výskytu malignit); Shwachman-Diamondův syndrom (SBDS – 30% riziko myeloidních malignit) a Sebastianův syndrom (MYH9) apod. Závěr: Genetická diagnostika se stala součástí standardního vyšetření pacientů s dědičným hematologickým onemocněním. Zároveň pomohla objasnit mnohé nevyřešené případy a poukázala na výskyt vzácných variant klasifikovaných jako VUS, u nichž je nutné prokázat jejich funkční dopad pomocí proteomických technologií. Potvrzení diagnózy pacienta má také kladný dopad na jeho individualizovanou péči a ke stanovení rizika vzniku malignit či jiných přídavných onemocnění.

Background: Familial hematopoietic disorders (FHD) are a rare and heterogeneous group of disorders that include hereditary anemias, hereditary thrombocytopenias (inherited thrombocytopenias – IT), congenital neutropenias and congenital bone marrow failure syndromes. FHD is characterized by variable clinical expressivity and incomplete penetrance of the phenotype even within a single family, making it difficult to determine a correct history. The molecular genetic defects of FHD are found in > 300 genes mainly responsible for cellular processes whose functional disorders lead to symptomatic cytopenia, organ dysfunction, tissue damage and syndromes. Some gene variants predispose to the development of severe hematological malignancies or, more rarely, solid tumours. At our institution, we have introduced genetic analysis in families with suspected hereditary hematological diseases. Our focus is unique in the Czech Republic. Patients and methods: In total, we analyzed 92 families with suspected FHD using modern genomic approaches such as whole-exome sequencing (WES), in silico predictive analysis, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) and Sanger sequencing. Results: In 70 families, we detected an already known pathogenic/probably pathogenic variant or a novel variant of unclear clinical significance (VUS), the detection of which led to confirmation or refinement of the diagnosis. Positive findings indicated the occurrence of hereditary thrombocytopenias (TUBB1, ETV6 and ANKRD26 genes – risk of the development of hematological malignancies), Glanzmann thrombasthenia (ITGA2B), anemias, thalassemias, but also the occurrence of rare syndromic diseases in the Czech Republic, e. g. Bernard-Soulier (GP1BA); Heřmanský-Pudlák (HPS1); Wiskott-Aldrich (WAS – increased risk of malignancies); Shwachman-Diamond syndrome (SBDS – a 30% risk of myeloid malignancies) and Sebastian syndrome (MYH9), etc. Conclusion: Genetic diagnosis has become part of the standard examination of patients with hereditary hematological diseases. It has also helped to clarify many unsolved cases and highlighted the occurrence of rare variants classified as VUS, for which it is necessary to determine their functional impact. Confirming a patient’s diagnosis also has a positive impact on their individualized care and on determining their risk of malignancies or other additional diseases.

Centrum molekulární biologie a genetiky Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Centrum molekulární biologie a genetiky Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno 2 3 Ústav lékařské genetiky a genomiky LF MU Brno

Středoevropský technologický institut MU Brno

Genetic diagnostics of familial hematopoietic disorders

Citace poskytuje Crossref.org