Disruption of apoptotic pathways belongs to commonly reported molecular mechanisms that underlie cancer drug resistance. Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL, Apo2L) is a cytokine of the TNF family with selective anti-tumor activity and minimal toxicity toward healthy tissues. Primary leukemia cells are, however, largely intrinsically resistant to TRAIL-induced apoptosis. In this study we analyzed molecular differences between TRAIL-resistant K562 cell line and TRAIL-sensitive K562 clones. We demonstrate that TRAIL-sensitive K562 cells differ from the TRAIL-resistant cell line by cell surface downregulation of TRAIL decoy receptor 1, upregulation of both TRAIL death receptors, enhanced assembly and improved functioning of the death-inducing signaling complex, and increased cytoplasmic protein expression of CASP8 and key proapoptotic BCL2 members BID, BIM, BAD and BAK. The molecular basis of the intrinsic leukemia cell TRAIL resistance thus appears a consequence of the multi-level disruption of the extrinsic apoptotic pathway. The results of this study also suggest that the leukemia TRAIL-resistance is functional, leaving a possibility of overcoming the resistance by preexposure of the leukemia cells to potent TRAIL sensitizers, e.g. BH3-mimetics.
- MeSH
- apoptóza * MeSH
- buňky K562 MeSH
- chemorezistence MeSH
- lidé MeSH
- protein TRAIL farmakologie MeSH
- signální transdukce MeSH
- TNF-alfa farmakologie MeSH
- TRAIL receptory analýza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- apoptóza genetika imunologie účinky léků MeSH
- cyklin-dependentní kinasy genetika škodlivé účinky MeSH
- genetická transkripce genetika MeSH
- hematologické nádory etiologie krev patofyziologie MeSH
- inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas genetika škodlivé účinky MeSH
- inhibitory apoptózy analýza genetika MeSH
- lidé MeSH
- protein TRAIL genetika škodlivé účinky MeSH
- proteiny tepelného šoku genetika škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- apoptóza MeSH
- biologické modely MeSH
- endoplazmatické retikulum metabolismus MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- hematologické nádory etiologie metabolismus terapie MeSH
- interakce mezi receptory a ligandy MeSH
- komplex proteinů jaderného póru metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- membránové glykoproteiny MeSH
- mitochondrie metabolismus MeSH
- sfingomyeliny metabolismus MeSH
- signální transdukce MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- apoptóza účinky záření MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- fosfatidylinositol-3-kinasy diagnostické užití účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- mitogenem aktivované proteinkinasy diagnostické užití účinky léků MeSH
- monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- nádory prsu farmakoterapie MeSH
- peptidy a proteiny asociované s receptory TNF účinky léků MeSH
- protein-serin-threoninkinasy diagnostické užití fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- apoptóza genetika účinky záření MeSH
- ethanol farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- membránové glykoproteiny fyziologie MeSH
- nádorové proteiny metabolismus MeSH
- nádory tračníku enzymologie metabolismus patologie MeSH
- transportní proteiny metabolismus MeSH
- tumor nekrotizující faktory fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- apoptóza účinky záření MeSH
- inhibitory růstu farmakologie MeSH
- membránové glykoproteiny farmakologie chemie MeSH
- myelodysplastické syndromy patologie MeSH
- myeloidní leukemie patologie MeSH
- myši MeSH
- nádorové kmenové buňky účinky léků MeSH
- tumor nekrotizující faktory farmakologie genetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
