Východiská: Imunoterapia s využitím inhibítorov imunitných kontrolných bodov (immune checkpoint inhibitors – ICIs) ohlásila novú éru v liečbe pokročilého triple-negatívneho karcinómu prsníka (TNBC). Avšak v značnej časti pacientov s TNBC je klinický dopad liečby ICIs nepredvídateľný a vhodné biomarkery identifikujúce nádory citlivé na imunoterapiu sú veľmi potrebné. V súčasnosti klinicky najviac relevantné prediktívne biomarkery účinnosti ICIs predstavuje imunohistochemická analýza expresie ligandu 1 programovanej bunkovej smrti (PD-L1), hodnotenie tumor infiltrujúcich lymfocytov (TIL) v nádorovom mikroprostredí (tumor microenvironment – TME) a vyšetrenie nádorovej mutačnej nálože (tumor mutational burden – TMB). Nové biomarkery súvisiace s aktiváciou signálnej dráhy transformačného rastového faktora beta, s receptorom 1 domény diskoidínu a s trombospondínom 1, ako aj mnohé ďalšie celulárne a molekulárne faktory prítomné v TME, predstavujú potenciálne prediktory účinnosti ICIs využiteľné v budúcnosti. Cieľ: V predkladanom prehľadovom článku sumarizujeme súčasné poznatky o regulácii PD-L1 a o prediktívnej hodnote TIL a s nimi súvisiacimi celulárnymi a molekulárnymi komponentmi prítomnými v systéme TME v TNBC. Tiež sa venujeme TMB a novým biomarkerom s potenciálnou úlohou v predikcii účinnosti ICI a pokúsime sa načrtnúť nové terapeutické stratégie.
Background: Immunotherapy by using immune checkpoint inhibitors (ICIs) heralded a new era in the treatment of patients with advanced triple-negative breast cancer (TNBC). Nevertheless, in a substantial proportion of TNBC patients, the clinical outcomes of ICIs treatment remain unpredictable and proper biomarkers to identify tumors sensitive to immunotherapy are urgently needed. Currently, the most clinically relevant biomarkers used to predict efficacy of ICIs in patients with advanced TNBC remain the immunohistochemical analysis of programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression, the assessment of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) present in the tumor microenvironment (TME), and the evaluation of the tumor mutational burden (TMB). Emerging biomarkers related to activation of the transforming growth factor beta signaling pathway, the discoidin domain receptor 1, and thrombospondin-1 as well as other cellular and molecular factors present within TME, have the potential to be utilized as predictors of response to ICIs in the future. Purpose: In this review, we summarize the current knowledge of mechanisms regulating PD-L1 expression, of the predictive value of TILs as well as of associated cellular and molecular components present in the TME in TNBC. Furthermore, TMB and emerging biomarkers with potential value in predicting efficacy of ICIs are discussed, and new therapeutic strategies will be outlined.
- MeSH
- imunoterapie MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- triple-negativní karcinom prsu * diagnóza terapie MeSH
- tumor infiltrující lymfocyty MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Východiská: Inhibítory imunitných kontrolných bodov (ICI) blokujúce signálnu dráhu proteínu 1 programovanej smrti (PD-1), dramaticky zlepšili prežívanie pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Imunohistochemická analýza expresie ligandu 1 programovanej smrti (PD-L1) je toho času najviac využívaným a klinicky validovaným biomarkerom predikujúcim efektívnosť ICI u pacientov s NSCLC, ale sám o sebe predstavuje nedokonalý nástroj. Signálna dráha PD-1 je poprepájaná s početnými celulárnymi ako aj molekulárnymi faktormi prítomnými v nádorovom mikroprostredí (TME) v NSCLC. Celulárne faktory, ktoré sa podieľajú na regulácii expresie PD-L1 v NSCLC sú pripisované aktivite nádor infiltrujúcich lymfocytov a s nádorom asociovanými fibroblastmi. Vnútorné molekulárne faktory, ktoré majú vplyv na úroveň expresie PD-L1 v NSCLC, sú asociované s prítomnosťou onkogénnych driver mutácií v génoch receptora epidermálneho rastového faktora a v homológu virového onkogénu Kirsten rat sarcoma a s translokáciami vedúcimi k prestavbe kinázy anaplastického lymfómu. Okrem toho, na úroveň expresie PD-L1 v NSCLC môže mať vplyv aj stimulácia hypoxických signálnych dráh a aktivácia transformujúceho rastového faktora beta 1. Hlbšie pochopenie zložitých mechanizmov regulujúcich expresiu PD-L1 je nevyhnutné, aby bolo v budúcnosti možné ušiť na mieru terapiu s použitím ICI u pacientov s pokročilým NSCLC. Cieľ: V predkladanom prehľadovom článku prezentujeme súhrn kľúčových faktorov podieľajúcich sa na regulácii expresie PD-L1 v rámci TME v NSCLC, ktoré sú a potenciálne môžu byť využívané za účelom zlepšenia účinnosti imunoterapie, ktorá blokuje signálnu dráhu PD-1.
Background: Immune checkpoint inhibitors (ICI) targeting the programmed cell death protein 1 (PD-1) signaling pathway have dramatically improved the clinical outcomes of oncological patients having advanced non-small cell lung carcinoma (NSCLC). The immunohistochemical analysis of programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression remains the most widely used and clinically validated biomarker predicting efficacy of ICI in NSCLC patients, but it represents in isolation an imperfect tool. The PD-1 axis is intricately coupled with numerous cellular and molecular factors within the tumor microenvironment (TME) of NSCLC. Cellular factors implicated in the regulation process of PD-L1 expression in NSCLC are related to the activity of tumor infiltrating lymphocytes and cancer associated fibroblasts. Intrinsic molecular factors which affect the level of PD-L1 expression are associated with the presence of oncogenic driver mutations in the Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog and epidermal growth factor receptor genes and to rearrangements in the anaplastic lymphoma kinase. Furthermore, activation of hypoxic signaling pathways and the transforming growth factor beta 1 axis can have an impact on the level of PD-L1 expression in NSCLC. A deeper understanding of the complex mechanisms regulating PD-L1 expression is necessary to tailor the treatment with ICI in patients with advanced NSCLC. Purpose: In this review, we present an overview of key factors underlying the regulation of PD-L1 expression within the TME of NSCLC, which are, and potentially can be, exploited to improve the outcomes of immunotherapy targeting the PD-1 axis.
- MeSH
- antigeny CD274 MeSH
- antigeny CD279 MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- nádory plic farmakoterapie genetika MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
CASE PRESENTATION: A 33-year-old man with obesity, systemic arterial hypertension, and psoriasis who had been treated previously with little success by a pulmonologist for chronic unproductive irritant cough came to the outpatient pulmonary department because of profuse cough and short syncope (probably cough-induced). Chest radiography revealed widened mediastinum with lobular, polycyclic contours that was suspected to be a large mediastinal lymphadenopathy or mediastinal mass.
- MeSH
- dospělí MeSH
- kašel etiologie MeSH
- lidé MeSH
- lymfadenopatie * diagnostické zobrazování etiologie MeSH
- mediastinum MeSH
- mnohočetné plicní uzly * komplikace diagnostické zobrazování MeSH
- nemoci mediastina * komplikace MeSH
- plíce MeSH
- rentgendiagnostika hrudníku MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
Atranorin (ATR) is a secondary metabolite of lichens. While previous studies investigated the effects of this substance predominantly in an in vitro environment, in our study we investigated the basic physicochemical properties, the binding affinity to human serum albumin (HSA), basic pharmacokinetics, and, mainly, on the systematic effects of ATR in vivo. Sporadic studies describe its effects during, predominantly, cancer. This project is original in terms of testing the efficacy of ATR on a healthy organism, where we can possibly attribute negative effects directly to ATR and not to the disease. For the experiment, 24 Sprague Dawley rats (Velaz, Únetice, Czech Republic) were used. The animals were divided into four groups. The first group (n = 6) included healthy males as control intact rats (♂INT) and the second group (n = 6) included healthy females as control intact rats (♀INT). Groups three and four (♂ATR/n = 6 and ♀ATR/n = 6) consisted of animals with daily administered ATR (10mg/kg body weight) in an ethanol-water solution per os for a one-month period. Our results demonstrate that ATR binds to HSA near the binding site TRP214 and acts on a systemic level. ATR caused mild anemia during the treatment. However, based on the levels of hepatic enzymes in the blood (ALT, ALP, or bilirubin levels), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), or liver histology, no impact on liver was recorded. Significantly increased creatinine and lactate dehydrogenase levels together with increased defecation activity during behavioral testing may indicate the anabolic effect of ATR in skeletal muscles. Interestingly, ATR changed some forms of behavior. ATR at a dose of 10 mg/kg body weight is non-toxic and, therefore, could be used in further research.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
