BACKGROUND: Activating KRAS mutations are reported in up to 90% of pancreatic cancers. Refametinib potently inhibits MEK1/2, part of the MAPK signaling pathway. This phase I/II study evaluated the safety and efficacy of refametinib plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. METHODS: Phase I comprised dose escalation, followed by phase II expansion. Refametinib and gemcitabine plasma levels were analyzed for pharmacokinetics. KRAS mutational status was determined from circulating tumor DNA. RESULTS: Ninety patients overall received treatment. The maximum tolerated dose was refametinib 50 mg twice daily plus standard gemcitabine (1000 mg/m2 weekly). The combination was well tolerated, with no pharmacokinetic interaction. Treatment-emergent toxicities included thrombocytopenia, fatigue, anemia, and edema. The objective response rate was 23% and the disease control rate was 73%. Overall response rate, disease control rate, progression-free survival, and overall survival were higher in patients without detectable KRAS mutations (48% vs. 28%, 81% vs. 69%, 8.8 vs. 5.3 months, and 18.2 vs. 6.6 months, respectively). CONCLUSION: Refametinib plus gemcitabine was well tolerated, with a promising objective response rate, and had an acceptable safety profile and no pharmacokinetic interaction. There was a trend towards improved outcomes in patients without detectable KRAS mutations that deserves future investigation.
- MeSH
- antimetabolity antitumorózní farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- deoxycytidin analogy a deriváty farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- difenylamin analogy a deriváty farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory slinivky břišní farmakoterapie MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- sulfonamidy farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze I MeSH
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
- multicentrická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Cíl Bylo prokázáno, že u pacientů s nádory nesoucími nemutovanou (wild-type) formu genu KRAS vede zařazení cetuximabu k režimu FOLFIRI (irinotecan, fluorouracil a leucovorin) v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer, mCRC) ke snížení rizika progrese onemocnění a ke zvýšení šancí na dosažení léčebné odpovědi. Autoři realizovali aktualizovanou analýzu přežití zahrnující další nemocné, u kterých bylo provedeno testování mutací v nádorové tkáni. Pacienti a metody Pacienti byli randomizováni do ramene s režimem FOLFIRI a cetuximabem a do ramene se samotným režimem FOLFIRI. DNA byla extrahována z dodatečných vzorků nádorové tkáně, které již byly dříve použity pro analýzu exprese receptoru pro epidermální růstový faktor. U této rozšířené série nemocných bylo prováděno hodnocení klinických výsledků s ohledem na přítomnost či nepřítomnost mutací genů KRAS a BRAF. Výsledky Podíl pacientů, u nichž byla provedena analýza mutací genu KRAS, se zvýšil ze 45 % na 89 %, přičemž mutace byly zachyceny u 37 % nádorů. V porovnání se samotným režimem FOLFIRI vedlo zařazení cetuximabu k uvedenému režimu u pacientů s nemutovanou formou genu KRAS k významnému zlepšení celkového přežití (medián 23,5 vs. 20,0 měsíce; poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,796; p = 0,0093), přežití bez známek progrese onemocnění (medián 9,9 vs. 8,4 měsíce; HR 0,696; p = 0,0012) a míry léčebných odpovědí (57,3 % vs. 39,7 %; poměr šancí [odds ratio, OR] 2,069; p = 0,001). Významná interakce mezi stavem genu KRAS a efektem léčby byla pozorována pro všechny klíčové cílové parametry účinnosti. Bylo potvrzeno, že stav genu KRAS je mocným prediktivním biomarkerem účinnosti terapie cetuximabem v kombinaci s režimem FOLFIRI. Mutace genu BRAF v nádorových buňkách představovala silný indikátor špatné prognózy. Závěr U pacientů s mCRC nesoucím nemutovanou formu KRAS vede zařazení cetuximabu k režimu FOLFIRI v první linii léčby ke zlepšení přežití. Mutace genu BRAF je indikátorem špatné prognózy.
- MeSH
- dospělí MeSH
- erbB receptory antagonisté a inhibitory MeSH
- financování organizované MeSH
- fluorouracil terapeutické užití MeSH
- kamptothecin analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- kolorektální nádory farmakoterapie genetika mortalita patologie MeSH
- leukovorin terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování MeSH
- mutace MeSH
- prognóza MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- protoonkogenní proteiny genetika MeSH
- ras proteiny genetika MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
