Žilní katétr se používá k celé řadě léčebných procedur. Nebezpečnou komplikací implantovaného katétru s potenciálně velmi závažnými následky je katétrová infekce. V prevenci a léčbě těchto infekcí se uplatňují antimikrobiální zámky. Taurolidin [bis-(1,1-dioxoperhydro-1,2,4-thiadiazinyl-4)-methan] je derivát aminokyseliny taurinu. Tato látka postupně nahrazuje dříve používané antimikrobiální zámky s etanolem nebo antibiotiky. Má široké antimikrobiální účinky. Mechanismem účinku je vazba hydroxymetylové skupiny na buněč­nou stěnu mikroorganismu, čímž dojde k jejímu ireverzibilnímu poškození. Preventivní použití taurolidinu je spojeno s čtyřnásobnou redukcí rizika vzniku katétrové infekce. Vzhledem k minimu nežádoucích účinků, širokému antimikrobiálnímu spektru a absenci rezistencí se stává postupně zlatým standardem v prevenci i léčbě katétrových infekcí.

The venous catheter is used for a variety of medical procedures. A dangerous complication of an implanted catheter with potentially very serious consequences is a catheter infection. Antimicrobial locks are used in the prevention and treatment of these infections. Taurolidine [bis- (1,1-dioxoperhydro-1,2,4-thiadiazinyl-4) -methane] is a derivative of the amino acid taurine. This substance replaces previously used antimicrobial locks with ethanol or antibiotics. It has broad antimicrobial effects. The mechanism of action is the binding of the hydroxymethyl group to the cell wall of the microorganism, which leads to its irreversible damage. The preventive use of taurolidine is associated with a fourfold reduction in the risk of catheter infection. Due to the minimal side effects, wide antimicrobial spectrum and the absence of resistance, it is gradually becoming the gold standard in the prevention and treatment of catheter infections.

• Klíčová slova
• taurolidin,
• MeSH
• katétrové infekce * farmakoterapie   patofyziologie   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• taurin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

A management of septic conditions frequently associated with disorders in healing during postoperative period of bowels surgery or in multi-traumatized patients asks an antibiotics therapy. Their dosing is recommended for patients without stress caused by severe changes in liquid volume situated in the “third space”. It is very suspected at sequestration of very high volume (10-30 L) of liquids target intended concentrations of antibiotics in tissues are not reached. A reason of that situation is enlargement of distributive volume, at elongation of biological half-time of elimination and organ dysfunction, eventually. Antibacterial effect is reduced and there are generated some conditions for bacterial resistance and nosocomial infections. This submitted project of a clinical trial makes of aim to predict adequate dose of given antibiotic individually in dynamic changing volume of body liquids in presentation of many covariates to it reached effective concentrations against sensitive bacteria.

Terapie septických stavů souvisejících často s poruchami hojení po operacích na střevním aparátu nebo u polytraumatizovaných pacientů, vyžaduje léčbu antibiotiky, jejichž dávkování je však doporučeno pro nemocné nezatížené změnami v objemu tekutin „třetího prostoru“. Při významné sekvestraci tekutin (10-30 l) do volné dutiny peritoneální, střevního traktu, do podkoží, případně pleurální dutiny lze předpokládat, že zamýšlené cílové koncentrace daného antibiotika v séru a ve tkáních není dosaženo. Důvodem je zvětšení distribučního objemu, eventuálně při prodloužení biologického poločasu eliminace a orgánová dysfunkce. Antibakteriální účinek je významně redukován a vytvářejí se podmínky pro bakteriální rezistenci a nozokomiální infekce. Předložená klinická studie si klade za cíl individuálně predikovat adekvátní dávkování daného antibiotika v dynamicky se měnícím objemu tělesných tekutin a za přítomnosti řady kovariát tak, aby dosahovalo účinných koncentrací proti citlivým bakteriím.

• MeSH
• antibakteriální látky farmakokinetika   MeSH
• biomarkery farmakologické MeSH
• hodnoty glomerulární filtrace MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• metabolická clearance MeSH
• sepse farmakoterapie   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• infekční lékařství
• chirurgie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Úvod: Současné úsilí intenzivistů zaměřené na individuální antibiotickou léčbu septických pacientů nás inspirovalo k plánu provedení otevřené prospektivní studie věnované vztahu mezi retencí tělesných tekutin (>10 litrů/24 hod.) a účinností hydrofilních time-dependent antibiotik podávaných pacientům v kritickém stavu, a to v průběhu rozvoje i reparace patologického stavu. Polytraumata a břišní katastrofy jsou nejčastější příčinou syndromu systémové zánětové odpovědi (SIRS). Následná retence tělesných tekutin je považována za jednu z patofyziologických kovariát modifikujících farmakokinetiku (PK) i farmakodynamiku (PD) hydrofilních, time-dependent antibiotik (betalaktamy a karbapenemy). Není to pouze retence tělesných tekutin, ale také změny renální klírens, které jsou považovány za odpovědné při selhání nastavení cílového vztahu PK/PD, nezbytného pro účinnou antimikrobiální aktivitu. Popsat důležitost zmíněných patologických kovariát pro individuální kinetické parametry modelového antibiotika (piperacilin) je primárním cílem této observační studie. Materiál a metody: Do observační studie byli zařazeni 3 pacienti s polytraumaty a známkami SIRS. Pacienti byli hospitalizováni na JIP Chirurgické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové a docházelo u nich k významné retenci tělesných tekutin (>10 litrů). V rámci standardního protokolu byli zajištěni kombinací piperacilinu 4 g/tazobactamu 0,5 g v jednohodinové i. v. infuzi každých 8 hodin. Série krevních vzorků byly odebírány 1, 2,5 a 5 hod. po skončení infuze. Sběr moči probíhal během 8 hod. dávkovacího intervalu a po dobu 24 hod. Piperacilin byl stanovován metodou HPLC validovanou v předcházejících cyklech. Individuální kinetické parametry byly odhadnuty nonkompartmentovou kinetickou analýzou. Retence tekutin byla vypočtena jako rozdíl mezi jejich příjmem a výdejem. Renální funkce byla hodnocena pomocí klírens endogenního kreatininu. Stupně dosažení cílového PK/PD byly hodnoceny metodou dle Carliera (2013). Výsledky: U tří pacientů s polytraumaty v kritickém stavu a se známkami SIRS byly zaznamenány interindividuální a intraindividuální rozdíly v expanzi extravaskulárního objemu, charakterizovaného kumulovanou retencí tělesných tekutin 20–30 litrů a také změnami renální funkce. U 2/3 pacientů tyto patofyziologické změny spolu s klinickou léčbou vedly ke zvýšení jak klírens piperacilinu, tak distribučního objemu (>20 litrů) s maximem dosaženým ve 2.–8. dni antibiotické léčby. U těchto subjektů léčených standardní dávkou piperacilinu byla dosažena pouze minimální úroveň PK / PD (50 % ft >MIC). Opakem byl pacient s renální dysfunkcí, u kterého bylo dosaženo jak minimálního, tak maximálního cílového PK/PD. Závěr: Patofyziologické změny navozené vlivem polytraumat a následného SIRS u tří pacientů v kritickém stavu významně ovlivnily klíčové kinetické parametry piperacilinu: klírens a distribuční objem. Důsledkem byla variabilita v dosažení cílového vztahu mezi farmakodynamikou a farmakokinetikou piperacilinu, nezbytného pro time-dependent antibakteriální účinek tohoto antibiotika. Bez individuální titrace dávky léčiva mohou být pacienti se zvýšenou hodnotou klírens piperacilinu ohroženi selháním antibiotické léčby, eventuálně vývojem bakteriální rezistence. Následná klinická studie bude mít za úkol popsat zásady individualizované kineticky řízené (personalizované) antibiotické léčby. Klíčová slova: time-dependentní antibiotický účinek − personalizovaná antibiotická terapie − sekvestrace tekutin – SIRS − dosažení cílového PK/PD

Introduction: The current efforts of intensivists focused on individual antibiotic treatment in patients suffering from sepsis has inspired us to conduct an open prospective clinical study to assess the relationship between body fluid retention (>10 L/24 hours) and the efficiency of hydrophilic time-dependent antibiotics used in critically ill patients. Polytrauma and abdominal catastrophes are the most frequent causes of systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Consequent body liquid retention is taken for a pathophysiological covariate modifying the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of hydrophilic time-dependent antibiotics (betalactams and carbapenems). Not only body fluid retention but also changes in renal clearance are thought to be responsible for failure in PK/PD target attainment necessary for effective antimicrobial activity. To describe the importance of the pathophysiological covariates for the individual kinetic variables of a representative antibiotic (piperacillin) is the primary goal of this kinetic observational study. Material and methods: Three patients with polytrauma and SIRS admitted at the ICU of the Surgical Department, Teaching Hospital Hradec Králové, whose condition was characterized by cumulative body fluid retention (>10 L), were eligible for enrolment. As per standard hospital protocol, the patients were administered with 4 g of piperacillin in combination with tazobactam 0.5 g intravenously by 1-hour (h) infusion every 8 h. A series of blood samples were taken 1, 2.5, and 5 h after the termination of the infusion. Urine was collected over each dosing interval and for 24 h. Piperacillin was detected using a previously validated HPLC method. Individual pharmacokinetic variables were estimated using non-compartmental pharmacokinetic analysis. Cumulative body fluid retention was calculated as the difference between fluid intake and output. Creatinine clearance (Cl) was used for renal function evaluation. PK/PD target attainment was analysed according to Carlier (2013). Results: In three patients with polytrauma and SIRS, great interindividual and intraindividual differences in extravascular volume expansion, i.e. cumulative body fluid retention 20−30 L and changes in renal function, were recorded. In 2/3 patients these pathophysiological changes as well as the clinical interventions administered resulted in augmented piperacillin clearance and an increase in distribution volume (Vd) (>20 L) with a maximum at Day 2−8 after initiation of therapy. In such patients treated with a standard dose of piperacillin, only minimum PK/PD target attainment (50% Ft >MIC) was obtained. In contrast, a patient suffering from renal dysfunction attained both minimum (50% ft >MIC) and maximum PK/PD target (100% ft >MIC). Conclusions: In three critically ill patients with polytrauma and SIRS, pathophysiological changes (covariates) had a profound effect on the key determinants of the pharmacokinetics (Cl and Vd), resulting in significant intraindividual variability in pharmacodynamic /pharmacokinetic target attainment necessary for therapeutic time-dependent antibacterial activity of piperacillin. Consequently, patients with augmented clearance of piperacillin may be at risk for treatment failure, and/or bacterial resistance without dose up-titration. A subsequent clinical study will be conducted to describe personalised kinetically guided antibiotic therapy. Key words: time-dependent antimicrobial action − personalised antibiotic management − body fluid retention – SIRS − target PK/PD attainment

• Klíčová slova
• time-dependentní antibiotický účinek, dosažení cílového PK/PD, sekvestrace tekutin, tazobactam,
• MeSH
• antibakteriální látky * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   krev   moč   MeSH
• časové faktory MeSH
• chromatografie kapalinová MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory enzymů aplikace a dávkování   MeSH
• jednotky intenzivní péče MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• kreatinin moč   MeSH
• kritický stav MeSH
• kyselina penicilanová analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolická clearance účinky léků   MeSH
• monitorování léčiv MeSH
• péče o pacienty v kritickém stavu metody   MeSH
• pilotní projekty MeSH
• piperacilin * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   krev   moč   MeSH
• polytrauma farmakoterapie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• renální insuficience komplikace   moč   MeSH
• syndrom systémové zánětlivé reakce * farmakoterapie   MeSH
• tělesné tekutiny účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• pozorovací studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH