Pembrolizumab v monoterapii je jednou z moderních a účinných možností léčby nemocných s relabujícím/refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem. I když většina pacientů během této léčby dosáhne remise onemocnění, dříve nebo později lze očekávat další relaps. Podání pembrolizumabu konsolidačně v návaznosti na autologní transplantaci hemopoetických kmenových buněk je účinným postupem, který zvyšuje pravděpodobnost udržení dlouhodobé remise navozené záchrannou a vysokodávkovanou chemoterapií. Na popisu případu primárně refrakterního Hodgkinova lymfomu si ukážeme, jak lze oba způsoby využití pembrolizumabu elegantně zkombinovat s kurabilním záměrem.

Single agent pembrolizumab is one of the novel and efficient therapeutic options for patients with relapsed / refractory classic Hodgkin lymphoma. Even though most of the patients achieve remission during the treatment, sooner or later they will develop another relapse of the disease. Pembrolizumab administration in the consolidation schedule following autologous hematopoietic stem cell transplantation is an effective way to increase and maintain the probability of durable remission after salvage and high-dose chemotherapy. In this case report on primary refractory Hodgkin lymphoma we will demonstrate, how to smartly combine both approaches using pembrolizumab with curable intent.

Východiska: Idiopatická retroperitoneální fibróza je charakterizovaná rozvojem periaortických a periiliakálních zánětlivých infiltrátů s výraznou fibrózou. Léčba rituximabem v kombinaci s glukokortikoidy je účinná, ale léčebné odpovědi nejsou dlouhodobé. U jiných nemocí byly srovnávány léčebné odpovědi dosahované dvojkombinací rituximab a glukokortikoidy s trojkombinací rituximab, cyklofosfamid a dexametazon, která dosáhla vždy delší a hlubší léčebné odpovědi. A proto jsme ji aplikovali i zde. Případ: Muž, 56 let, přišel s CT obrazem retroperitonální fibrózy s unilaterální okluzí ureteru. Biopsie ložiska prokázala retroperitoneální fibrózu s histologickým nálezem onemocnění asociovaného s IgG4. Léčba prednizonem v dávce 1 mg/kg byla špatně tolerována. Proto byla změněna na trojkombinaci rituximabu 375 mg/m2 v den 1., cyklofosfamidu 300 mg/m2 v infuzi v den 1. a 15. a dexametazonu 20 mg v infuzi v den 1. a 15. v 28denním cyklu. Výsledky: Vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET/CT) s fluorodeoxyglukózou (FDG) po 4. měsíci léčby prokazovalo výrazný pokles akumulace FDG a vymizení fibrotické masy. Léčba trvala 8 měsíců a na ni navázala udržovací léčba, rituximab 1 000 mg a dexametazon 20 mg v 6měsíčních intervalech. Při PET/MR kontrole po 3 letech od zahájení léčby trvá vymizení dříve patrné fibrotické masy (kompletní remise). S aktivitou nemoci koreloval počet cirkulujících plazmablastů v periferní krvi. Závěr: Léčba retroperitonální fibrózy kombinací rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu dosahuje velmi rychle vymizení patologické akumulace FDG a fibrotické retroperitonální masy již po 4 měsících léčby. Kontrolní PET/MR zobrazení po 3 letech od zahájení léčby potvrdilo kompletní remisi nemoci s vymizením patologické akumulace FDG a s kompletním vymizením dříve zřetelných fibrotických mas. Stále je ale nutná udržovací léčba rituximabem, jak lze odvodit z vzestupu počtu cirkulujích plazmablastů při prodloužení intervalu mezi aplikací rituximabu.

Background: Idiopathic retroperitoneal fibrosis is characterized by the development of inflammatory infiltrates with marked fibrosis along the large retroperitoneal vessels. Rituximab in combination with glucocorticoids constitute an effective therapy, but the responses are not long-lasting. In other similar situations, addition of cyclophosphamide to the combination achieved longer and deeper responses. This was the reason to use the triple combination in this case. Case: A 56-year-old man came with four weeks lasting abdominal pain with CT finding of retroperitoneal fibrosis with unilateral ureteral occlusion. Biopsy confirmed retroperitoneal fibrosis with histological findings of IgG4-associated disease. Treatment with prednizone was poorly tolerated. Therefore, the patient was switched to the combination of rituximab 375 mg/m2 on day 1, cyclophosphamide 300 mg/m2 in infusion in days 1 and 15, plus dexamethasone 20 mg in infusion on days 1 and 15, repeated in a 28-day cycle. Results: Fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET/CT) examination after 4 months of treatment showed a marked decrease in FDG accumulation and complete disappearance of the fibrotic mass. After 8 months, the induction therapy was followed by maintenance therapy with rituximab 1,000 mg plus dexamethasone 20 mg in 6-month intervals. Control PET/MR examination after 3 years is consistent with complete remission. The number of circulating plasmablasts correlated with the disease activity. Conclusion: Treatment of retroperitoneal fibrosis with the tripple combination of rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone achieved a very rapid disappearance of pathological FDG accumulation and fibrotic retroperitoneal mass, with complete disappearance achieved after 4 months of treatment. After 3 years of maitenance therapy, the diesease is still in complete remission on PET/MR examination. We suggest to continue the maintenance therapy with rituximab because of some increase in the number of circulating plasmablasts after prolongation of the intervals between rituximab administration.

• MeSH
• cyklofosfamid aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dexamethason aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• fluorodeoxyglukosa F18 farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie * metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• PET/CT metody   MeSH
• retroperitoneální fibróza * diagnostické zobrazování   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• rituximab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Waldenströmova makroglobulinémie (WM) patří k low-grade B-lymfomům. Je definována přítomností lymfoplazmocytárního lymfomu v kostní dřeni a monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM) v séru. Příznaky nemoci, anémie a trombocytopenie, mohou souviset s masou patologických buněk, stejně jako systémové zánětlivé projevy (B-symptomy). Velké spektrum symptomů však způsobuje M-IgM. Koncentrace M-IgM u WM nekoreluje s masou patologických buněk. Spektrum poruch způsobených M-IgM je vzhledem k diverzitě patofyziologických mechanizmů a lokalizaci poškození značně široké. Poškození může vzniknout depozicí kompletní molekuly nebo její části ve formě agregátů, amorfních, krystalických, mikrotubulárních či fibrilárních struktur. M-IgM může také pacienta poškozovat autoprotilátkovou aktivitou namířenou proti antigenům vlastních tkání. Dále může M-IgM tvořit imunitní komplexy a aktivovat komplement. Výjimečně může B buněčný klon indukovat tvorbu cytokinů. Proto je velmi obtížené včas rozpoznat symptomatickou formu WM. V této publikaci popisujeme pacientku poškozenou depozity M-IgM a řetězců lambda. Diskuze je zaměřena na přehled všech forem poškození člověka depozity M-IgM, mezi něž patří i popsaný případ.

Waldenström’s macroglobulinaemia (WM) is a low-grade B-cell lymphoproliferative disorder characterised by an immunoglobulin IgM monoclonal gammopathy and bone marrow infiltration by lymphoplasmacytic lymphoma. Clinical features may be related to the overall disease burden, such as anaemia, thrombocytopenia, and constitutional inflammatory symptoms, or may be directly attributable to the IgM paraprotein. The concentration of monoclonal IgM can vary widely in WM. There is no direct relationship between the concentration of monoclonal immunoglobulin IgM and bone marrow infiltration. The spectrum of monoclonal immunoglobulin IgM-related disorders is large because of the diversity of involved organs and pathogenic mechanisms. Lesions commonly result from the deposition of all or part of the M-IgM as aggregates, amorphous, crystalline, microtubular, or fibrillar forms. Other mechanisms include autoantibody activity against a tissue antigen, formation of immune complexes, and complement activation. In addition, even a small B-cell clone may absorb biologically active molecules or induce cytokine secretion. In our case report, we describe a female patient with monoclonal IgM and lambda liver deposition and we discuss the frequency and variety of disorders caused by deposition of monoclonal IgM and free light chain.

• Klíčová slova
• imunokomplexy,
• MeSH
• amyloid imunologie   klasifikace   MeSH
• amyloidóza diagnóza   imunologie   klasifikace   patologie   MeSH
• hepatomegalie etiologie   imunologie   MeSH
• imunoglobulin M imunologie   krev   škodlivé účinky   MeSH
• krevní nemoci diagnóza   etiologie   krev   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• Waldenströmova makroglobulinemie * diagnostické zobrazování   diagnóza   imunologie   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Východiska: Waldenströmova makroglobulinemie (WM) je velmi vzácné onemocnění s incidencí desetkrát nižší, než má mnohočetný myelom. Incidence WM je také podstatně nižší než u hlavních jednotek ze skupiny CD20+ low-grade lymfomů, do níž WM morfologicky patří. Vzácnost WM je důvodem, proč registrační studie nových léků používaných pro mnohočetný myelom nebo častější CD20+ low-grade lymfomy nezahrnují WM. Informace o účinnosti inhibitorů proteazomu u WM lze čerpat z popisů případů, malých sérií pacientů a nečetných klinických studií fáze II. Cílem této práce je informovat o našich zkušenostech s léčbou WM bortezomibem a posléze ixazomibem a předložit přehled zahraničních publikací o přínosu léků ze skupiny inhibitorů proteazomu pro léčbu WM. Případ: Popisujeme pacienta, který po 8 letech asymptomatického průběhu WM měl v 74 letech první fulminantní progresi se závažnou pancytopenií. Pro léčbu 1. linie jsme použili dexametazon a rituximab a po zmírnění pancytopenie posléze bendamustin. Dosáhli jsme poklesu monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM) ze 40 g/l až na hodnotu 6,9 g/l, tedy parciální remise (PR) s normálními hodnotami krevního obrazu. Po 29 měsících PR byl přijat opět s fulminantním relapsem WM provázeným závažnou pancytopenií. Rituximab a dexametazon byly páteří léčby, k nim jsme přidali bortezomib pro jeho podstatně menší myelosupresi ve srovnání s alkylačními cytostatiky. Léčba trojkombinací bortezomib, rituximab a dexametazon byla účinná, ale po pěti cyklech bylo nutné ukončit podávání bortezomibu pro závažné projevy neurotoxicity. Od sedmého cyklu byla zahájena léčba ixazomibem. Pacient absolvoval dalších sedm cyklů (měsíců) léčby ve složení ixazomib, rituximab a dexametazon, celkem tedy 14 cyklů léčby. Výsledky: M-IgM poklesl z 30 g/l při zahájení léčby na 4,0 g/l při ukončení léčby a dále klesl až na hodnotu 2,8 g/l v 8. měsíci po ukončení léčby. Bylo dosaženo hlubšího poklesu koncentrace M-IgM než po léčbě 1. linie a pacient nyní splňuje kritéria velmi dobré parciální remise. Závěr: Dle popsané zkušenosti a uvedeného přehledu publikací hodnotících inhibitory proteazomu u WM vyniká kombinace ixazomibu s rituximabem a dexametazonu velmi dobrou tolerancí a vysokou účinností, blížící se účinnosti kombinace rituximabu s bendamustinem. Své místo má tato kombinace zejména u pacientů s WM a cytopenií.

Background: Waldenström’s macroglobulinemia (WM) is a very rare disease with an incidence 10times lower than that of multiple myeloma. The incidence of WM is also significantly lower than that of the other CD20+ low-grade lymphomas. The rarity of WM is the reason why registration studies of new drugs used for multiple myeloma or the more common CD20+low-grade lymphomas do not cover WM. Data on the efficacy of proteasome inhibitors in WM can be drawn from case descriptions, small series of patients and a few phase II clinical trials. The aim of this case report and review is to inform about our experience with the treatment of WM with bortezomib and then ixazomib and to present an overview of publications on proteasome inhibitors in WM. Case: We describe a patient who, after 8 years of asymptomatic course of WM, had the first fulminant progression with severe pancytopenia at the age of 74 years. For the first-line treatment, he was treated with dexamethasone and rituximab, and after alleviation of pancytopenia, with bendamustine. Monoclonal immunoglobulin IgM (M-IgM) dropped from 40 g/L to the level as low as 6.9 g/L, which meant partial remission (PR) accompanied with normal blood count values. After 29 months of PR, the patient experienced a fulminant relapse of WM, accompanied by severe pancytopenia. Rituximab and dexamethasone were the backbone of treatment with addition of bortezomib for its significantly lower myelosuppression compared to alkylating agents. Treatment with the triple combination of bortezomib, rituximab, and dexamethasone was effective, however, after five cycles, bortezomib had to be discontinued for severe neurotoxicity. The sixth cycle contained rituximab and dexamethasone, and from the seventh cycle, ixazomib was started. The patient underwent seven cycles (months) of treatment consisting of ixazomib, rituximab and dexamethasone (14 cycles of treatment in total). Results: M-IgM decreased from 30 g/L at the beginning of the treatment to 4.0 g/L at the end of treatment and further decreased to a value of 2.8 g/L at the eighth month after the end of the treatment. A deeper decrease in M-IgM than after first-line treatment was achieved and the patient now meets the criteria for a very good partial remission. Conclusion: According to the described experience and according to the review of publications evaluating proteasome inhibitors in WM, the combination of ixazomib with rituximab and dexamethasone excels with very good tolerance and high efficacy, approaching the efficacy of the combination of rituximab with bendamustine. This combination has its place particularly in patients with WM and cytopenia.

Idiopatická retroperitoneální fibróza je vzácné onemocnění charakterizované rozvojem fibroinflamatorních infiltrátů v periaortální a periiliakální oblasti s výraznou fibrózou. Aberantní tkáň obvykle obklopuje infrarenální abdominální aorty, dolní dutou žílu a iliakální cévy. Tento proces se může šířit do okolí a často zachytit uretery. Zavzetí ureteru do těchto fibrózních hmot způsobuje poruchu drenáže ledviny s rozvojem obstrukční uropatie a renálního selhání. Častým příznakem této nemoci jsou bolesti v bederní oblasti, břišní bolesti. Bolesti jsou často pociťovány v oblasti třísla a mohou vyzařovat do laterální strany stehna, často se zhoršují v noci a nejsou ovlivnitelné změnou polohy. Chorobu často provázejí projevy systémové zánětlivé odpovědi (patologická únava, horečka, anorexie a úbytek hmotnosti). Popisovaný 56letý pacient uváděl zprvu bolesti v bederní krajině, které byly mylně interpretovány jako vertebrogenní. Později se objevily také bolesti v oblasti pravého hypogastria s vyzařováním do třísla kolikovitého charakteru, které vzbu- dily podezření na ledvinovou koliku, a vedly k odeslání na urologii. Urologové zjištěnou hydronefrózu vyřešili JJ stentem a odebrali histologii s průkazem retroperitoneální fibrózy se znaky onemocnění asociovaného s IgG4 (IgG4 related disease – IgG4-RD). Léčba byla zahájena prednisonem v dávce 1 mg/kg. Uvedenou dávku však pacient netoleroval, a tak jsme přešli na kombinovanou léčbu a podali anti -CD20 monoklonální protilátku, rituximab 375 mg/m2 den 1, cyklofosfamid 300 mg/m2 den 1 a 15 a dexametazon 20 mg, celková dávka v infuzi 1. a 15. den dvacetiosmidenního cyklu. Ve čtvrtém měsíci léčby kontrolní FDG -PET/CT zobrazení prokázalo přetrvávající reziduální aktivitu v retroperitoneálním ložisku, a proto jsme léčbu prodloužili na 8 měsíců. Subjektivní potíže při ukončení léčby již téměř vymizely a vývoj ložiska budeme sledovat metodou FDG -PET/CT. Poté navázala udržovací léčba rituximabem v 6měsíčních intervalech. Základem léčby retroperitoneální fibrózy jsou glukokortikoidy. Onemocnění je ale také léčitelné imunosupresivy (cyk- lofosfamid, azathioprin, metotrexát, mykofenolát mofetil) a také biologickou léčbou (rituximab, tocilizumab infliximab a nejnověji sirolimus). Účinek těchto léků byl popsán formou popisů případů či malých souborů pacientů. Tyto léky umožní snížit kumulativní dávku glukokortikoidů a jejich nežádoucí účinky. A proto jsme u našeho pacienta použili tento způsob léčby s nižší kumulativní dávkou glukokortikoidů, a tedy i menšími nežádoucími účinky. Kombinovaná léčba je vhodná pro všechny pacienty, u nichž je léčba glukokortikoidy spojena s intenzivními nežádoucími účinky anebo samotná gluko- kortikoidní léčba nevede k ústupu nemoci.

Idiopathic retroperitoneal fibrosis (IRF) is a rare condition characterized by the development of a peri-aortic and peri-iliac tissue showing chronic inflammatory infiltrates and pronounced fibrosis. Ureteral entrapment with consequent obstructive uropathy is one of the most common complications, which can lead to acute renal failure and, in the long term, to varying degrees of chronic kidney disease. Common symptoms at onset include lower back, abdominal or flank pain, and constitutional symptoms such as malaise, fever, and anorexia and weight loss. Pain is frequently referred to the hip, to the groin and to the lateral regions of the leg, with nocturnal exacerbations, and typically does not modify with position. We report a case of 56 year-old male with recurrent lower back pain and lower abdominal pain. Contrast-enhanced computed tomography and was suggestive of retroperitoneal fibrosis and unilateral ureteral occlusion. Histologic examination with immunohistochemical staining for IgG4 demonstrate IgG4-related retroperitoneal fibrosis. Therapy was started with prednison 1 mg/kg, but the tolerance of this dose was poor. Therefore the therapy was switched to combination of rituximab 375 mg/m2 on day 1, cyclophosphamide 300 mg/m2 mg infusion and dexamethasone 20 mg total dose infusion on day 1 and 15 in 28 days cycle. FDG-PET/CT control in fourth month showed residual accumulation of FDG in retroperitoneal fibrotic mass, and therefore the therapy was prolonged to 8 month. The subjective symptoms of this diseases disappeared in the 8th month. Then the maintenance therapy, administration of rituximab in 6 month interval, was started. The activity of this disease be further evaluated by FDG-PET/CT imagination. Glucocorticoids are considered the cornerstone of therapy. The use of other immunosuppressive agents, including cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetil and biological agents such as rituximab, tocilizumab and infliximab and sirolimus have been reported as a valuable option mostly in case reports, cases series and small studies. This agents allowed to reduce cumulative dose of glucocorticoids and its adverse effects. Therefore in our patients we preferred combination of rituximab cyclophosphamide s dexamethasone with lover dose of prednisonem. This combination is preferable for patients who cannot tolerate glucocorticoids or who are likely to suffer from significant glucocorticoids -related toxicity.

• MeSH
• cyklofosfamid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• dexamethason aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• diagnostické zobrazování metody   MeSH
• glukokortikoidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• IgG4 asociovaná nemoc diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• imunosupresivní léčba metody   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• PET/CT metody   MeSH
• prednison aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• retroperitoneální fibróza * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   patofyziologie   MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Mastocytosis is a clonal hematopoietic disorder characterized by proliferation of abnormal mast cells in various organs including the skin, digestive system, lymph nodes, and bone marrow. We report on a 75-year-old woman presenting with abdominal pain, vomiting, diarrhoea, myalgia, and weight loss. Abdominal CT showed hepatosplenomegaly with heterogeneous splenic parenchyma, lymphadenopathy, and osteopenia with areas of osteosclerosis but no primary tumour. An 18F-FDG PET/CT revealed an overall low metabolic activity of the lesions with a diffuse bone marrow involvement raising suspicion of a haematological neoplasm. Subsequently, bone marrow and peripheral blood examinations confirmed the diagnosis of aggressive systemic mastocytosis.

• MeSH
• fluorodeoxyglukosa F18 * MeSH
• kostní dřeň diagnostické zobrazování   MeSH
• lidé MeSH
• PET/CT MeSH
• pozitronová emisní tomografie MeSH
• senioři MeSH
• systémová mastocytóza * diagnostické zobrazování   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

Monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS) je charakterizována přítomností monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig) bez průkazu přítomnosti mnohočetného myelomu (MM), Waldenströmovy makroglobulinemie (WM), amyloidózy (AL), nebo příbuzných plazmocelulárních chorob. MGUS je přítomen přibližně u 3% osoby >70 let věku a asi v 1% u osob starších než50 let. V souboru sledovaném na Mayo Clinic stanovili riziko progrese 1% ročně. Riziko trvalo po >25 let po stabilní hladině M-Ig. Riziko vzniku MM, WM, nebo AL bylo zvýšeno 25×, 46× a 8,4×. Koncentrace M-Ig, abnormální poměr koncentrace volných lehkých řetězců a přítomnost monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM) nebo typu IgA (M-IgA) představují rizikové faktory pro časnou progresi. Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v moči nebo snížení koncentrace nebylo rizikovým faktorem progrese MGUS. Monoklonální gamapatie nejistého významu je možno členit na MGUS typu IgG, typu IgA a typu FLC, s rizikem transformace do MM a na MGUS typu IgM s rizikem transformace do MW. Poměrně vzácné jsou biklonální gamapatie, triklonální gamapatie, idiopatická Bence-Jonesova (light-chain) proteinurie a IgD MGUS. Monoklonální imunoglobulin je často nalézán u některých dalších nemocí, jako jsou lymfoproliferativní choroby, leukemie, získaná von Willebrandova choroba a u nemocí pojiv. Tvorba monoklonálního imunoglobulinu při MGUS je výsledkem přítomnosti malého a/nebo stabilního klonu plazmocytů, jeho přítomnost je v organismu zcela asymptomatická, ale pro výše uvedená rizika transformace vyžaduje jenom pravidelné monitorování, ale nikoliv léčbu. Někdy ale, ačkoliv je populace plazmatických buněk klidná a početně nevelká, činí méně než 10% všech jaderných buněk kostní dřeně, takže samotný počet plazmocytů by léčbu nevyžadoval, přesto tento početně malý klon neproliferujících plazmocytů způsobuje závažné poškození orgánů důsledkem toxického působení monoklonálního imunoglobulinu na organismus. Rozpoznávání těchto stavů je obtížné a tento typ poškození nemocného často nebývá ani léčen odpovídajícím způsobem, ačkoliv tito nemocní potřebují rychlou a specifickou intervenci pro zachování funkce poškozených orgánů a tkání. S cílem zlepšit diagnostiku a léčbu těchto chorobných stavů, v jejichž etiopatogenezi má zásadní roli monoklonální imunoglobulin, navrhli autoři z Mayo Clinic zastřešující termín Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance MGCS neboli monoklonální gamapatii klinického významu a celé spektrum těchto patologických stavů rozdělili dle mechanismu tkáňového poškození. Zdůrazňují diverzitu těchto poruch, jejichž diagnostika a léčba vyžaduje multidisciplinární přístup. Pro léčbu se zde nabízejí dva možné přístupy. Prvním je totální eliminace klonu produkujícího monoklonální imunoglobulin, dosažení kompletní remise s negativním výsledkem imunofixační elektroforézy. Účinné kombinace obsahující daratumumab jsou asi optimální volbou léčby. Druhým možným léčebných způsobem pro četné formy tohoto poškození je pravidelné podávání imunomodulačních dávek nitrožilních imunoglobulinů (IVIGů), které mohou pomoci v případech, kdy se nepodaří zcela odstranit tvorbu toxického monoklonálního imunoglobulinu.

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is characterized by the presence of a monoclonal protein (M-protein) without evidence of multiple myeloma (MM), Waldenstrom's macroglobulinemia (WM), amyloidosis (AL), or a related plasma cell proliferative disorder. MGUS is found in approximately 3% of persons >70 years of age and in about 1% of those >50 years old. At Mayo Clinic from 1960 through 1994, the risk of progression was 1% per year. This risk of progression continued even after of a stable M-protein. The risk for developing MM, WM, or AL was increased 25-fold, 46-fold, and 8.4-fold, respectively. The concentration of the serum M-protein, abnormal serum free light-chain ratio, and the presence an immunoglobulin (Ig)M or an IgA M-protein were risk factors for progression. The presence of a urine M-protein was not a risk factor for disease progression. Variants of MGUS consist of IgM MGUS, biclonal gammopathies, triclonal gammopathies, idiopathic Bence Jones (light-chain) proteinuria, and IgD MGUS. Monoclonal gammopathy of undetermined significance may be associated with many disorders, including lymphoproliferative diseases, leukemia, von Willebrand's disease, connective tissue diseases, and neurologic disorders. MGUS results from a small and/or quiescent secreting B-cell clone, is completely asymptomatic, and requires regular monitoring only. Sometimes, although plasma cell are quiescent and not requiring any treatment per se, the clone is associated with potentially severe organ damage due to the toxicity of the monoclonal immunoglobulin or to other mechanisms. The latter situation is increasingly observed but still poorly recognized and frequently undertreated, although it often requires rapid specific intervention to preserve involved organ function. To improve early recognition and management of these small B-cell clone-related disorders, autors from Mayo Clinic proposed to introduce the concept of monoclonal gammopathy of clinical significance (MGCS). This report identifies the spectrum of MGCSs that are classified according to mechanisms of tissue injury. It highlights the diversity of these disorders for which diagnosis and treatment are often challenging in clinical practice and require a multidisciplinary approach. Principles of management, including main diagnostic and therapeutic procedures, are also described. Importantly, efficient control of the underlying B-cell clone usually results in organ improvement. Currently, it relies mainly on chemotherapy and other anti-B-cell/plasma cell agents, which should aim the best hematological response. Combinations of daratumumab with other anti-myeloma drugs may be best solution. High immunomodulatory dosis of IVIGs can help in failure of the anti-plasma cell therapy.

• Klíčová slova
• daratumumab,
• MeSH
• imunoglobulin M toxicita   MeSH
• imunomodulační látky terapeutické užití   MeSH
• intravenózní imunoglobuliny terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální gamapatie nejasného významu * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• paraproteinemie * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Mnohočetný myelom (MM) je hematologická maligní choroba, která se manifestuje poškozením funkce ledvin, vznikem osteolytických kostních ložisek, anémií a případně hyperkalcemií. K původním cytostatikům přibylo hodně nových léků, jako jsou imunomodulační léky (IMiDs), proteazomové inhibitory (PI), ale přesto nemoc recidivuje, a to i po dosažení kompletní remise. Proto byla po mnoho let hledána účinná monoklonální protilátka, která by významně zlepšila výsledky léčby. Touto dlouho očekávanou protilátkou je daratumumab. V tomto článku přinášíme přehled výsledků aplikace daratumumabu jak v monoterapii, tak v dalších testovaných kombinacích nejen pacientů s mnohočetným myelomem, ale také v dalších indikacích. Text přináší přehled výsledků léčby daratumumabem v kombinaci s dalšími léky u testovaných případů monoklonální gamapatie klinického významu, z nichž nejvíce zkušeností je u AL-amyloidózy. Četní autoři testovali daratumumab u autoimunitních chorob s pozitivními výsledky. Cílem této publikace je podat přehled o všech indikacích, v nichž může daratumumab přinést pacientům prospěch. Závěrem informuje o vlastních výsledcích léčby daratumumabem, lenalidomidem, dexametazonem v souboru 74 pacientů léčených v letech 2018-2021.

Multiple myeloma (MM) is a hematological malignancy characterized by renal insufficiency, bone lesions, anaemia, and hypercalcemia. In this modern era of medicine, even with the development of drugs like immunomodulatory drugs (IMiDs) and proteasome inhibitors (PI), the treatment of MM prevails as a challenge. However, even after the attainment of total remission, relapse of MM and disease progression is frequent. That is why there is an urgent requirement to develop novel monoclonal antibody drugs. The latest drugs for the treatment of relapsed and refractory MM (RRMM) approved by the Food and Drug Administration (FDA) is daratumumab. In this article, we will discuss daratumumab with different combination therapies in multiple myeloma, but also in other indications. Information about the efficacy in various type of Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance are reviewed. Several studies tested daratumumab in autoimmune diseases with positive results. The goal of this publication is to give information about all indication in which daratumumab was tested with positive results. And we alsou inform about our own experiencies with daratumumab, lenalidomide dexamethasone in 74 pacients treated in the year 2018-2021.

• Klíčová slova
• daratumumab,
• MeSH
• autoimunitní nemoci farmakoterapie   MeSH
• dexamethason aplikace a dávkování   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• imunomodulační látky aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná terapie metody   MeSH
• krevní nemoci farmakoterapie   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lenalidomid aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• paraproteinemie * farmakoterapie   MeSH
• primární amyloidóza farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

WHO klasifikace krevních nemocí řadí do skupiny označené termínem plazmocelulární malignity mnohočetný myelom, solitární plazmocytom a plazmocelulární leukemii. Pro stanovení diagnózy symptomatického mnohočetného myelomu je požadován průkaz ≥10% klonálních plazmocytů v kostní dřeni nebo histologický průkaz plazmocytomu plus průkaz jednoho či více symptomů mnohočetného myelomu ze skupiny CRAB (hyperkalcemie, renální insuficience, anémie nebo osteolytická ložiska), případně dalších znaků charakterizujících aktivní myelom (plazmocytóza kostní dřeně ≥60%, poměr sérového involved/uninvolved volného lehkého řetězce (FLC) ≥100 (za předpokladu, že involved FLC je ≥100mg/l), nebo >1 fokální ložisko na magnetické rezonanci. Přítomnost cytogenetických změn typu del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), gain 1q, nebo p53 mutace je považována za high-risk myelom. Přítomnost jakýchkoliv dvou high risk faktorů je někdy nazývána double-hit myelom; tři a více rizikových faktorů poté triple-hit myelom. V budoucnu budou zřejmě tyto prognostické znaky důležité pro volbu terapie. V roce 2022 pouze některá pracoviště (například Mayo Clinic) rozdělují pacienty dle těchto cytogenetických znaků do prognostických skupin a modifikují terapii (viz www.msmart.org). Solitární plazmocytom je vzácná forma plazmocelulární dyskrazie, která tvoří jednu masu monoklonálních plazmocytů lokalizovanou buď extramedulárně či intraoseálně. Pacienti, u nichž aspirace kostní dřeně detekuje malé zmnožení klonální plazmocytů, kteří ale nenaplňující ani zdaleka kritéria mnohočetného myelomu, mají vyšší riziko časné progrese do symptomatického myelomu. Před léčbou je vhodné provést pozitronovou emisní tomografii anebo CT či MR zobrazení celého těla, aby nebyla přehlédnuta další ložiska. Již několik desetiletí je léčba založena na kurativní radioterapii, ale je taktéž zkoumán potenciální přínos systémové terapie pro rizikové pacienty, protože radioterapie u solitárních plazmocytů o průměru nad 5cm často selhává. Primární plazmocelulární leukemie (PCL) má nepříznivou prognózu i v době příchodu nových léků. PCL vyžaduje časnou detekci a zahájení nejúčinnější léčby. Kritéria této nemoci se změnila, starší kritéria vyžadovala ≥20% plazmocytů v periferní krvi. Současná kritéria, zveřejněná koncem roku 2021, považují za dostačující průkaz ≥5% plazmocytů v periferní krvi u pacientů, kteří jinak splňují kritéria myelomu. Přítomnost ≥5% cirkulujících plazmocytů v periferní krvi u pacientů s mnohočetným myelom je prognóza stejně nepříznivá jako při přítomnosti ≥20% plazmocytů v periferní krvi. Proto nově skupina International Myeloma Working Group definuje PCL přítomností 5% či více cirkulujících plazmatických buněk detekovatelných při cytologickém hodnocení nátěru periferní krve u pacientů s mnohočetným myelomem. V textu jsou probrány příznaky, diagnostická kritéria a léčba těchto tří chorob spadajících pod skupinové označení plazmocelulární malignity.

According the WHO classification of malignant hematologic diseases the group plasma cell neoplasms consists of multiple myeloma, solitary plasmocytoma and plasmocytic leukemia. Diagnosis of multiple myeloma requires ≥10% clonal bone marrow plasma cells or a biopsy proven plasmacytoma plus evidence of one or more multiple myeloma defining events (MDE) namely CRAB (hypercalcemia, renal failure, anemia, or lytic bone lesions) features felt related to the plasma cell disorder, bone marrow clonal plasmacytosis ≥60%, serum involved/uninvolved free light chain (FLC) ratio ≥100 (provided involved FLC is ≥100 mg/L), or >1 focal lesion on magnetic resonance imaging (MRI). The presence of del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), gain 1q, or p53 mutation is considered high-risk multiple myeloma. Presence of any two high risk factors is considered double-hit myeloma; three or more high risk factors is triple-hit myeloma. Solitary plasmacytoma is an infrequent form of plasma cell dyscrasia that presents as a single mass of monoclonal plasma cells, located either extramedullary or intraosseous. In some patients, a bone marrow aspiration can detect a low monoclonal plasma cell infiltration which indicates a high risk of early progression to an overt myeloma disease. Before treatment initiation, whole body positron emission tomography-computed tomography or magnetic resonance imaging should be performed to exclude the presence of additional malignant lesions. For decades, treatment has been based on radiation, but studies exploring the potential benefit of systemic therapies for high-risk patients are urgently needed, becouse in solitary plasmocytomas of diameter more the 5 cm is the response to radioterapie often incomplete. Primary plasma cell leukemia (PCL) has a consistently ominous prognosis, even after progress in the last decades. PCL deserves a prompt identification to start the most effective treatment for this ultra-high-risk disease. The aim of this position paper is to revisit the diagnosis of PCL according to the presence of circulating plasma cells in patients otherwise meeting diagnostic criteria of multiple myeloma. The presence of ≥5% circulating plasma cells in patients with MM had a similar adverse prognostic impact as the previously defined PCL by more the 20% ciculating plasma cells. Therefore PCL is defined by International Myeloma Working Group by the presence of 5% or more circulating plasma cells in peripheral blood smears in patients otherwise diagnosed with symptomatic multiple myeloma. Diagnostic procedures and critarias are discusse in this paper and even therapy of this diesease overviewed.

• Klíčová slova
• daratumumab,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imunomodulační látky terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom diagnóza   terapie   MeSH
• plazmocelulární leukemie * diagnóza   terapie   MeSH
• plazmocytom diagnóza   terapie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Waldenströmova makroglobulinemie (WM) je lymfoplazmocytární lymfom s tvorbou monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM). Klinické projevy zahrnují anémii, trombocytopenii, hepatosplenomegalii, lymfadenopatii a v pokročilých případech hyperviskozitu, někdy kryoglobulinemii a B-symptomy. Výjimečně může nemoc infiltrovat CNS (Bing-Neel syndrom) či plíce. Diagnóza nemoci je postavena na průkazu infiltrace kostní dřeně lymfoplazmocytárním lymfomem a na průkazu M-IgM. Mutace L265P MYD88 je prokazatelná u 90% nemocných s MW a také u většiny pacientů s MGUS typu IgM. Ne všechny osoby splňující kritéria WM vyžadují léčbu. Při absenci jakýchkoliv symptomů se doporučuje jen sledování a léčba se zahajuje, až se objeví symptomy způsobené MW. Standardní terapií je antiCD20 protilátka v kombinaci s bendamustinem nebo cyklofosfamidem a dexametazonem, nebo antiCD20 protilátka s inhibitorem proteazomu. U pacientů s časným relapsem po této léčbě je vhodné začít léčbu ibrutinibem. Purinová analoga jsou sice účinná, ale od jejich použití se ustoupilo ve prospěch méně toxické léčby. V roce 2022 preferujeme indukční léčbu rituximabem, bendamustinem a dexametazonem. V případně netolerance rituximabu používáme obinutuzumab v případech, když tento lék schválí plátce zdravotní péče. Waldenströmova makroglobulinemie má zvláště u mladších osob indolentní průběh, a proto je nutné volit léčbu s co nejmenší toxicitou.

Waldenström macroglobulinemia (WM) is a lymphoplasmacytic lymphoma with immunoglobulin M (IgM) monoclonal protein. Clinical features include anemia, thrombocytopenia, hepatosplenomegaly, lymphadenopathy, in advanced disease hyperviscosity, kryoglobulinemia, B-symptoms and in rare cases the disease can infiltrate CNS (Big-Neel syndrom) or lungs. Presence of IgM monoclonal protein associated with clonal lymphoplasmacytic cells in bone marrow confirms the diagnosis. The L265P mutation in MYD88 is detectable in more than 90% of patients and is found in the majority of IgM MGUS patients. Not all patients who fulfill WM criteria require therapy; these patients can be observed until symptoms develop. Standard therapy is antiCD20 antibody with combination with bendamustine or cyclophospamide and dexamethasone or antiCD20 antibody with a proteosome inhibitor. In patients with early relaps after this therpay we use ibrutinib. Purine nucleoside analogues are active but usage is declining in favor of less toxic alternatives. In the 2022 we prefere for induction rituximab and bendamustine and in case of rituximab intolerance we used obinutuzumab. Given WM's natural history, reduction of therapy toxicity is an important part of treatment selection.

• Klíčová slova
• Ibrutinib,
• MeSH
• antigeny CD20 terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imunomodulační látky terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Waldenströmova makroglobulinemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH