PURPOSE: The combination of talimogene laherparepvec (T-VEC) and pembrolizumab previously demonstrated an acceptable safety profile and an encouraging complete response rate (CRR) in patients with advanced melanoma in a phase Ib study. We report the efficacy and safety from a phase III, randomized, double-blind, multicenter, international study of T-VEC plus pembrolizumab (T-VEC-pembrolizumab) versus placebo plus pembrolizumab (placebo-pembrolizumab) in patients with advanced melanoma. METHODS: Patients with stage IIIB-IVM1c unresectable melanoma, naïve to antiprogrammed cell death protein-1, were randomly assigned 1:1 to T-VEC-pembrolizumab or placebo-pembrolizumab. T-VEC was administered at ≤ 4 × 106 plaque-forming unit (PFU) followed by ≤ 4 × 108 PFU 3 weeks later and once every 2 weeks until dose 5 and once every 3 weeks thereafter. Pembrolizumab was administered intravenously 200 mg once every 3 weeks. The dual primary end points were progression-free survival (PFS) per modified RECIST 1.1 by blinded independent central review and overall survival (OS). Secondary end points included objective response rate per mRECIST, CRR, and safety. Here, we report the primary analysis for PFS, the second preplanned interim analysis for OS, and the final analysis. RESULTS: Overall, 692 patients were randomly assigned (346 T-VEC-pembrolizumab and 346 placebo-pembrolizumab). T-VEC-pembrolizumab did not significantly improve PFS (hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.71 to 1.04; P = .13) or OS (hazard ratio, 0.96; 95% CI, 0.76 to 1.22; P = .74) compared with placebo-pembrolizumab. The objective response rate was 48.6% for T-VEC-pembrolizumab (CRR 17.9%) and 41.3% for placebo-pembrolizumab (CRR 11.6%); the durable response rate was 42.2% and 34.1% for the arms, respectively. Grade ≥ 3 treatment-related adverse events occurred in 20.7% of patients in the T-VEC-pembrolizumab arm and in 19.5% of patients in the placebo-pembrolizumab arm. CONCLUSION: T-VEC-pembrolizumab did not significantly improve PFS or OS compared with placebo-pembrolizumab. Safety results of the T-VEC-pembrolizumab combination were consistent with the safety profiles of each agent alone.
- MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- lidé MeSH
- lidský herpesvirus 1 * MeSH
- melanom * farmakoterapie MeSH
- onkolytická viroterapie * metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze I MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- MeSH
- analýza podle původního léčebného záměru MeSH
- antitumorózní látky * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- časové faktory MeSH
- chemorezistence MeSH
- dospělí MeSH
- humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- melanom * farmakoterapie imunologie mortalita patologie MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- monoklonální protilátky * terapeutické užití MeSH
- nádory kůže * farmakoterapie imunologie mortalita patologie MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- progrese nemoci MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie * škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Maligní melanom může metastazovat v podstatě kamkoliv, patří mezi nejagresivnější nádory a jeho incidence celosvětově narůstá. Terapie metastatického melanomu se v nedávné době opírala o cytostatika, IL-2. Rozvoj molekulárních metod umožnil detekci některých patofyziologických pochodů vedoucích k neoplastickému procesu a následně vývoj cílené léčby a imunoterapie.
Malignant melanoma can metastasise practically anywhere, it ranks among the most aggressive malignancies and its incidence is on the rise worldwide. Therapy of metastatic melanoma has in recent years consisted mostly of cytostatics, IL-2. The development of molecular methods enabled detection of some of the pathophysiological processes leading to the neoplastic process, followed by development of targeted treatment and immunotherapy.
- MeSH
- antigen CTLA-4 účinky léků MeSH
- imidazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- indoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- MAP kinasový signální systém * genetika účinky léků MeSH
- melanom * farmakoterapie genetika sekundární MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie genetika MeSH
- oximy farmakologie terapeutické užití MeSH
- protoonkogenní proteiny c-kit účinky léků MeSH
- pyridony farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- raf kinasy antagonisté a inhibitory MeSH
- sulfonamidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- antitumorózní látky * terapeutické užití MeSH
- axitinib MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- everolimus MeSH
- inhibitory angiogeneze terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas * terapeutické užití MeSH
- karcinom z renálních buněk * farmakoterapie MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- progrese nemoci MeSH
- pyrimidiny terapeutické užití MeSH
- receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- sorafenib MeSH
- sulfonamidy terapeutické užití MeSH
- sunitinib MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
I přes narůstající preventivní opatření a povědomí o maligním melanomu incidence tohoto onemocnění celosvětově stoupá. Raná stadia se s dobrým efektem léčí chirurgicky, ale ve fázi generalizace se melanom řadí mezi nejobtížněji léčitelné diagnózy. Tento tradiční pohled se s přibývajícími znalostmi o patogenezi melanomu na molekulárně biologické úrovni začíná měnit příznivým směrem. Nyní je zřejmé, že melanom není homogenní choroba s jednotnou sadou genetických změn. V rámci personalizované medicíny lze dnes pacientům s C-KIT mutací v režimu klinického zkoušení nabídnout inhibitor kinázy C-KIT (imatinib) nebo inhibitor kinázy BRAF u pacientů se specifickou mutací BRAFV600E (vemurafenib). Vemurafenib byl schválen FDA v srpnu 2011 a v únoru 2012 lékovou agenturou EMA pro léčbu první i dalších linií pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivní mutací genu BRAF. V roce 2011 schválila americká FDA a následně evropská EMA pro léčbu metastazujícího melanomu použití ipilimumabu, tedy protilátky proti cytotoxickému T lymfocytárnímu antigenu 4 (CTLA-4). Ten je klíčovým negativním regulátorem imunitní odpovědi. Terapie ipilimumabem ovlivňuje přirozenou funkci imunitního systému, protože podporuje protinádorovou aktivitu T lymfocytů. Je účinný i u pacientů rezistentních k C-KIT a BRAF inhibitorům a představuje nového perspektivního hráče na poli imunomodulační léčby.
The incidence of malignant melanoma is increasing worldwide, despite our best efforts in prevention and early detection. The locally advanced disease may be treated surgically with good results, however, metastatic melanoma is considered to be one of the most therapeutically challenging malignancies. The increasing knowledge of molecular changes in melanoma may change this picture. Malignant melanoma is not a singular, homogeneous disease but rather a mixture of subtypes characterized by specific mutations. Tumors with C-KIT mutation respond to therapy with C-KIT kinase inhibitor imatinib and the ones characterized by BRAF mutations respond to BRAF kinase inhibitor vemurafenib. Vemurafenib was approved by US FDA in 2011 and EMA in 2012 for therapy of patients with advanced melanoma, harboring mutation in BRAFV600E gene. Ipilimumab, an antibody to cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4), was registered in 2011 by both US FDA and European Medicines Agency for treatment of metastatic melanoma. This therapy promotes the anti-tumor T-cell activity by blocking a CTLA-4 antigen, a key negative regulator of immune response. Key words: melanoma – targeted therapy – BRAF kinase – vemurafenib – immunotherapy – neoplasm metastasis Submitted: 2. 3. 2012 Accepted: 11. 4. 2012
- Klíčová slova
- cílená léčba, vemurafenib, Zelboraf, Plexxikon, Roche, Yervoy,
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- biologická terapie klasifikace metody MeSH
- geny * MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- humanizované monoklonální protilátky MeSH
- imunologické faktory MeSH
- individualizovaná medicína MeSH
- indoly terapeutické užití MeSH
- ipilimumab MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- léková rezistence MeSH
- lidé MeSH
- MAP kinasový signální systém účinky léků MeSH
- melanom * farmakoterapie MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie MeSH
- mutace * MeSH
- progrese nemoci MeSH
- protoonkogenní proteiny B-raf * antagonisté a inhibitory genetika účinky léků MeSH
- sulfonamidy terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- farmacie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lékařství MeSH
- odměny a ceny MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
Cíl Zobrazení pomocí pozitronové emisní tomografie s 18F-fluorodeoxyglukózou (FDG-PET) umožňuje časné rozpoznání odpovědi na léky, které působí na mutace s klíčovými významem pro růst zhoubných nádorů u lidí. Naším cílem bylo stanovit četnost metabolické odpovědi na vemurafenib u pacientů s pokročilým melanomem s mutací BRAF. Pacienti a metody U 31 pacientů s pokročilým melanomem léčených ve studii fáze I eskalace dávek vemurafenibu (PLX06-02) bylo při vstupu a 15. den provedeno vyšetření FDG-PET. Čtyři z těchto pacientů byli léčeni subterapeutickými dávkami a 24 pacientů dostávalo 960 mg dvakrát denně, což je maximální tolerovaná dávka vemurafenibu. Výsledky Všech 27 pacientů léčených potenciálně terapeutickou hladinou léku dosáhlo nejméně částečné metabolické odpovědi a tři pacienti dosáhli kompletní metabolické odpovědi. U zmíněných 27 pacientů došlo ke snížení maximální hodnoty standardizovaného vychytávání (SUVmax) cílových lézí o 80 % ± 3 % a ke snížení procentního podílu injikované dávky (%ID) ve všech zjištěných místech onemocnění o 87 % ± 3 %. Byla pozorována pozitivní korelace mezi %ID ve všech zjištěných místech onemocnění a SUVmax cílových lézí (r2 = 0,66; p < 0,001), což svědčí pro významnou „vnitřní“ homogenitu odpovědí různých lézí u jednoho pacienta. Nebyl sice zjištěn žádný vztah mezi snížením SUVmax cílových lézí a nejlepší odpovědí podle kritérií RECIST, byl však pozorován trend k delšímu přežití bez progrese (PFS) pacientů s větším snížením vychytávání FDG. Závěr FDG-PET je prakticky použitelný marker časné biologické odpovědi na léčbu vemurafenibem. Byla zjištěna nízká variabilita odpovědi hodnocené v PET mezi různými lézemi u jednotlivých pacientů, což svědčí pro minimální molekulární heterogenitu v těle konkrétních pacientů. FDG-PET je užitečný nástroj pro hodnocení biologického účinku inhibice mutantního BRAF a toto vyšetření by mohlo v budoucnosti zvýšit efektivitu vývoje nových léků.
- MeSH
- dospělí MeSH
- fluorodeoxyglukosa F18 * diagnostické užití MeSH
- glukosa MeSH
- klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- melanom farmakoterapie MeSH
- metabolismus MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- mutace MeSH
- nádory kůže farmakoterapie MeSH
- pozitronová emisní tomografie * MeSH
- přežití MeSH
- protein-serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- protoonkogenní proteiny B-raf * účinky léků MeSH
- senioři MeSH
- staging nádorů MeSH
- výsledek terapie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
