Maraviroc is a chemokine receptor 5 (CCR5) inhibitor used in the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) that also shows therapeutic potential for several autoimmune, cancer, and inflammatory diseases that can afflict pregnant women. However, only limited information exists on the mechanisms underlying the transplacental transfer of the drug. We aimed to expand the current knowledge base on how maraviroc interacts with several placental ATP-binding cassette (ABC) efflux transporters that have a recognized role in the protection of a developing fetus: P-glycoprotein (ABCB1), breast cancer resistance protein (ABCG2), and multidrug resistance protein 2 (ABCC2). We found that maraviroc does not inhibit any of the three studied ABC transporters and that its permeability is not affected by ABCG2 or ABCC2. However, our in vitro results revealed that maraviroc shows affinity for human ABCB1 and the endogenous canine P-glycoprotein (Abcb1) expressed in Madin-Darby canine kidney II (MDCKII) cells. Perfusion of rat term placenta showed accelerated transport of maraviroc in the fetal-to-maternal direction, which suggests that ABCB1/Abcb1 facilitates in situ maraviroc transport. This transplacental transport was saturable and significantly diminished after the addition of the ABCB1/Abcb1 inhibitors elacridar, zosuquidar, and ritonavir. Our results indicate that neither ABCG2 nor ABCC2 influence maraviroc pharmacokinetic but that ABCB1/Abcb1 may be partly responsible for the decreased transplacental permeability of maraviroc to the fetus. The strong affinity of maraviroc to Abcb1 found in our animal models necessitates studies in human tissue so that maraviroc pharmacokinetics in pregnant women can be fully understood. SIGNIFICANCE STATEMENT: Antiretroviral drug maraviroc shows low toxicity and is thus a good candidate for prevention of mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus when failure of recommended therapy occurs. Using in vitro cell-based experiments and in situ dually perfused rat term placenta, we examined maraviroc interaction with the placental ABC drug transporters ABCB1, ABCG2, and ABCC2. We demonstrate for the first time that placental ABCB1 significantly reduces mother-to-fetus transport of maraviroc, which suggests that ABCB1 may be responsible for the low cord-blood/maternal-blood ratio observed in humans.
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 metabolismus MeSH
- antagonisté receptoru CCR5 farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- buňky MDCK MeSH
- HIV infekce farmakoterapie MeSH
- infekční komplikace v těhotenství farmakoterapie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- maravirok farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- maternofetální výměna látek * MeSH
- modely u zvířat MeSH
- P-glykoprotein metabolismus MeSH
- permeabilita MeSH
- placenta metabolismus MeSH
- placentární oběh MeSH
- plod metabolismus MeSH
- proteiny spojené s mnohočetnou rezistencí k lékům metabolismus MeSH
- psi MeSH
- těhotenství MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- psi MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- vicriviroc, raltegravir, maraviroc, Fuzeon, Isentress, Celsentri,
- MeSH
- antagonisté receptoru CCR5 MeSH
- antiretrovirové látky farmakologie MeSH
- CD4-pozitivní T-lymfocyty fyziologie imunologie MeSH
- enfuvirtid MeSH
- HIV obalový protein gp120 fyziologie MeSH
- inhibitory HIV-integrasy farmakologie MeSH
- klinické zkoušky kontrolované jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- receptory CCR5 fyziologie MeSH
- receptory CXCR4 fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Jsou uvedeny základní informace o nových přípravcích pro léčbu infekce HIV/AIDS, které jsou postupně zaváděny do klinické praxe. Ve druhé části sdělení je porovnávána současná revidovaná evropská klasifikace HIV/AIDS s původní, platnou od roku 1993.
This article provides essential information on new antiretrovirals recently introduced into clinical practice. The second part of the article offers a comparison between the current revised European HIV/AIDS classification and the original classification published in 1993.
- Klíčová slova
- Etravirin, Raltegravir, Elvitegravir, Maraviroc, Vicriviroc,
- MeSH
- AIDS farmakoterapie klasifikace terapie MeSH
- antagonisté receptoru CCR5 MeSH
- antiretrovirové látky klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- cyklohexany farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- HIV infekce farmakoterapie klasifikace terapie MeSH
- inhibitory HIV-integrasy aplikace a dávkování klasifikace terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- organické látky farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- piperaziny farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- pyridaziny farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- receptory CCR5 aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- triazoly farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
