BACKGROUND AND PURPOSE: Dysfunction of the airway defence system in Huntington's disease (HD) is a significant but often overlooked problem. Although expiratory muscle strength training (EMST) is frequently utilized in cough effectiveness treatment, its specific impact in HD patients has not yet been explored. This study investigated the effects of EMST on voluntary peak cough flow (vPCF) in HD patients and evaluated the retention of potential gains post-intervention. METHODS: In this prospective case-controlled trial, 29 HD patients completed an 8-week wait-to-start period, which served to identify the natural development of expiratory muscle strength and vPCF. This was followed by 8 weeks of EMST training and an additional 8 weeks of follow-up. The study's outcome parameters, vPCF and maximum expiratory pressure (MEP), were measured against those of age- and sex-matched healthy controls. RESULTS: Huntington's disease patients had significantly lower MEP (p < 0.001) and vPCF (p = 0.012) compared to healthy controls at baseline. Following the EMST, significant improvements in MEP (d = 1.39, p < 0.001) and vPCF (d = 0.77, p = 0.001) were observed, with HD patients reaching the cough performance levels of healthy subjects. However, these gains diminished during the follow-up, with a significant decline in vPCF (d = -0.451, p = 0.03) and in MEP (d = -0.71; p = 0.002). CONCLUSIONS: Expiratory muscle strength training improves expiratory muscle strength and voluntary cough effectiveness in HD patients, but an ongoing maintenance programme is necessary to sustain the improvements.
- MeSH
- dechová cvičení metody MeSH
- dospělí MeSH
- dýchací svaly * patofyziologie MeSH
- Huntingtonova nemoc * patofyziologie komplikace rehabilitace MeSH
- kašel * patofyziologie etiologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- odporový trénink metody MeSH
- prospektivní studie MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- svalová síla * fyziologie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Huntington's disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by cognitive, motor, and psychiatric symptoms. Despite significant advances in understanding the underlying molecular mechanisms of HD, there is currently no cure or disease-modifying treatment available. Emerging pharmacological approaches offer promising strategies to alleviate symptoms and slow down disease progression. This comprehensive review aims to provide a critical appraisal of the latest developments in pharmacological interventions for HD. The review begins by discussing the pathogenesis of HD, focusing on the role of mutant huntingtin protein, mitochondrial dysfunction, excitotoxicity, and neuro-inflammation. It then explores emerging therapeutic targets, including the modulation of protein homeostasis, mitochondrial function, neuro-inflammation, and neurotransmitter systems. Pharmacological agents targeting these pathways are discussed, including small molecules, gene-based therapies, and neuroprotective agents. In recent years, several clinical trials have been conducted to evaluate the safety and efficiency of novel compounds for HD. This review presents an update on the outcomes of these trials, highlighting promising results and challenges encountered. Additionally, it discusses the potential of repurposing existing drugs approved for other indications as a cost-effective approach for HD treatment. The review concludes by summarizing the current state of pharmacological approaches for HD and outlining future directions in drug development. The integration of multiple therapeutic strategies, personalized medicine approaches, and combination therapies are highlighted as potential avenues to maximize treatment effectiveness.
- MeSH
- genetická terapie metody MeSH
- Huntingtonova nemoc * farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- mitochondrie účinky léků metabolismus MeSH
- neuroprotektivní látky * terapeutické užití farmakologie MeSH
- protein huntingtin genetika antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Genová terapie (GT) se postupně stává běžným způsobem léčby. Již není výsadou velkých univerzitních pracovišť, jejichž laboratoře zvládají analytické postupy zaměřené na nukleové kyseliny a jejichž klinické týmy zvládají aplikaci. Původně byla určena pro dědičné choroby, které vzhledem ke svému řídkému výskytu byly označovány jako vzácná onemocnění a GT se dosud uplatňovala jen u dětí, aby působila ještě před rozvojem onemocnění. Nové způsoby léčby začaly být používány i u chorob běžných, jakými jsou např. metabolické poruchy (diabetes), a dokonce u takových, které nás sužují stále častěji, jako nejrůznější malignity a nemoci centrální nervové soustavy (např. Alzheimerova choroba). Cílem genové terapie jsou geny, jejichž změny v podobě patogenních variant (dříve mutací) vyvolávají poruchy fenotypu. Naší snahou je buď jejich vyřazení z funkce (např. u hemoglobinopatií), nebo jejich nahrazení geny s normální funkcí. Ty lze do genomu vnést pomocí některého z vhodných přenašečů (tzv. vektorů), jakými jsou např. viry nebo lipozomy. Proces GT může probíhat přímo v těle pacienta (in vivo), nebo mimo něj na jeho izolovaných buňkách (ex vivo), kterými jsou obvykle indukované pluripotentní kmenové buňky (iPSC – induced pluripotent stem cell). Po úpravě se tyto buňky vracejí do pacientova těla, aby tak naplnily svůj „úděl“. V širším slova smyslu může být GT namířena i na produkt genové transkripce, kterým je messenger RNA (mRNA), nebo konečný produkt realizace genové funkce, jakým jsou funkční bílkoviny (např. u cystické fibrózy). U různých chorob se úspěšně používají uvedené přístupy v závislosti na jejich dostupnosti, která je mimo jiné dána i náklady s GT spojenými nebo přístupností cílové tkáně. Nejen ověřování účinnosti a bezpečnosti GT, ale i ekonomické důvody rozhodují o tom, proč se GT rozvíjí jen pozvolna a proč se jí ujímají většinou jen velké a bohaté instituce. Rozhodující je také to, že celý proces vývoje od výchozích experimentálních prací přes klinické zkoušky až ke konečnému přípravku běžně trvá i dekádu či déle.
Gene therapy is gradually becoming a mainstream treatment modality and is no longer the preserve of large university departments whose laboratories master nucleic acid analytical procedures and whose clinical teams manage its administration. It was originally designed for genetic diseases that, because of their prevalence, were a group known as rare diseases. Gene therapy has so far been applied in children to act before the disease development. These new treatments have also begun to be applied for common diseases such as metabolic disorders (e. g. diabetes) and even for those that are increasingly affecting us, such as various malignancies and diseases of the central nervous system (e. g. Alzheimer’s disease). The targets targeted by GT are genes, where pathogenic alterations in the form of pathogenic variants (formerly mutations) induce phenotypic disorders, and our aim is either to knock them out of function (e. g. haemoglobinopathies) or to replace them with genes with normal function, which we introduce into the genome using one of the appropriate vectors, such as viruses or liposomes. The process of GT can take place directly inside the patient's body (in vivo) or outside the body on isolated cells (ex vivo), which are usually stem cells (iPSCs, induced pluripotent stem cell). After treatment, these cells are returned to the patient's body to fulfil their "destiny". In a broader sense, GT can target the product of gene transcription, which is the messenger RNA, or the end product of gene function, such as functional proteins (eg. cystic fibrosis). Any of these approaches have been used successfully in various diseases, depending on their availability, which is determined, among other things, by the costs associated with GT or the accessibility of the target tissue. Ultimately, it is not only the validation of the efficacy and safety of GT, but also economic reasons that determine why GT has been slow to develop and is mostly undertaken only by large and wealthy institutions. Another decisive factor is that from initial experimental work through clinical trials, the whole process of its development normally takes up to a decade.
- MeSH
- cystická fibróza genetika terapie MeSH
- deficit alfa1-antitrypsinu genetika terapie MeSH
- Duchennova muskulární dystrofie genetika terapie MeSH
- genetická terapie * metody MeSH
- Huntingtonova nemoc genetika terapie MeSH
- krevní nemoci genetika terapie MeSH
- lidé MeSH
- myotonická dystrofie genetika terapie MeSH
- nádory genetika terapie MeSH
- retinopathia pigmentosa genetika terapie MeSH
- spinální svalová atrofie genetika terapie MeSH
- vzácné nemoci * genetika terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
We applied Raman spectroscopy to brain and skin tissues from a minipig model of Huntington's disease. Differences were observed between measured spectra of tissues with and without Huntington's disease, for both brain tissue and skin tissue. There are linked to changes in the chemical composition between tissue types. Using machine learning we correctly classified 96% of test spectra as diseased or wild type, indicating that the test would have a similar accuracy when used as a diagnostic tool for the disease. This suggests the technique has great potential in the rapid and accurate diagnosis of Huntington's and other neurodegenerative diseases in a clinical setting.
- MeSH
- Huntingtonova nemoc * diagnóza MeSH
- lidé MeSH
- miniaturní prasata MeSH
- mozek MeSH
- neurodegenerativní nemoci * MeSH
- prasata MeSH
- Ramanova spektroskopie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disease caused by a mutation in the HTT gene. To generate human-induced pluripotent stem cells (hiPSCs), we used dermal fibroblasts from 1 healthy adult control (K-Pic2), 1 HD manifest patient (M-T2), 1 healthy juvenile control (jK-N1), and 1 juvenile HD patient (jHD-V1). HD stage of patients was assessed by neurological tests and donors were without comorbidities and were non-smokers. Characterization showed that the obtained hiPSCs have the same number of CAG repeats as the parental fibroblast lines, express pluripotency markers and have the ability to differentiate into all 3 germ layers.
BACKGROUND: A declining cognitive performance is a hallmark of Huntington's disease (HD). The neuropsychological battery of the Unified HD Rating Scale (UHDRS'99) is commonly used for assessing cognition. However, there is a need to identify and minimize the impact of confounding factors, such as language, gender, age, and education level on cognitive decline. OBJECTIVES: Aim is to provide appropriate, normative data to allow clinicians to identify disease-associated cognitive decline in diverse HD populations by compensating for the impact of confounding factors METHODS: Sample data, N = 3267 (60.5% females; mean age of 46.9 years (SD = 14.61, range 18-86) of healthy controls were used to create a normative dataset. For each neuropsychological test, a Bayesian generalized additive model with age, education, gender, and language as predictors was constructed to appropriately stratify the normative dataset. RESULTS: With advancing age, there was a non-linear decline in cognitive performance. In addition, performance was dependent on educational levels and language in all tests. Gender had a more limited impact. Standardized scores have been calculated to ease the interpretation of an individual's test outcome. A web-based online tool has been created to provide free access to normative data. CONCLUSION: For defined neuropsychological tests, the impact of gender, age, education, and language as factors confounding disease-associated cognitive decline can be minimized at the level of a single patient examination.
- MeSH
- Bayesova věta MeSH
- Huntingtonova nemoc * komplikace diagnóza MeSH
- jazyk (prostředek komunikace) MeSH
- kognice MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- neuropsychologické testy MeSH
- stupeň vzdělání MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Huntingtonova nemoc je autozomálně dominantně dědičné neurodegenerativní onemocnění s progresivním postižením motoriky, kognice a poruch chování. Choroba vzniká na podkladě mutace genu HTT, kde dochází k abnormální expanzi repeticí tripletů CAG. Přestože obvyklý věk klinického počátku nemoci je okolo 40 let, jeho rozsah sahá od dětství až do osmého decenia. Hlavním faktorem ovlivňujícím tuto variabilitu je počet repeticí expandované alely, na kterém je věk nástupu nemoci - především v rozmezí mezi 55 a 80 repeticemi - inverzně závislý, významnou roli však hrají i genetické modifikátory identifikované zejména v celogenomových asociačních studiích. Nástup klinické manifestace nemoci lze do jisté míry predikovat na základě kvantifikovatelných neuropatologických změn, z nichž některé ji mohou předcházet až o více než dvě dekády. Kromě implikací pro pacienta je predikce této hodnoty významná pro výzkum a vývoj terapie nemoci.
Huntington's disease is an autosomal dominant neurodegenerative disorder with progressive motor, cognitive and behavioural impairment. The disease is caused by a mutation in the HTT gene, which results in an abnormal expansion of CAG repeats. Although the usual age of clinical onset of the disease is around 40 years, its range extends from childhood to the eighth decade. The main factor influencing this variability is the number of repeats of the expanded allele, on which the age of onset of the disease is inversely dependent, especially between 55 and 80 repeats, but genetic modifiers identified mainly in genome-wide association studies also play an important role. The onset of the clinical manifestation of the disease can be predicted to some extent by quantifiable neuropathological changes, some of which may precede it by up to more than two decades. In addition to the implications for the patient, prediction of this value is important for research and development of new treatments.
- MeSH
- celogenomová asociační studie MeSH
- Huntingtonova nemoc * genetika patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- prognóza MeSH
- věkové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- Alzheimerova nemoc genetika patofyziologie MeSH
- Huntingtonova nemoc patofyziologie MeSH
- modely nemocí na zvířatech * MeSH
- myši - mutanty neurologické MeSH
- neurodegenerativní nemoci * genetika klasifikace patologie MeSH
- Parkinsonova nemoc genetika patofyziologie MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- Huntingtonova nemoc * diagnóza patologie rehabilitace MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- neuropsychologické testy MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
