Pacienti s BRAF V600 mutovaným pokročilým inoperabilním nebo metastatickým me- lanomem mohou být léčeni kombinací BRAF inhibitoru a MEK inhibitoru nebo pomocí imunoterapie anti-PD1 +/- anti-CTLA4 monoklonálními protilátkami. V současné době není dostupné žádné přímé srovnání těchto terapeutických přístupů, které by nám pomohlo při výběru správné sekvence: 1. linie imunoterapie a 2. linie BRAF a MEK inhibitor vs 1. linie BRAF a MEK inhibitor a 2. linie imunoterapie. V případě pacientů v pokročilém věku (80+) může být případné rozhodování o výběru vhodné terapie rovněž ztíženo přidruženými faktory pacienta asociovanými s vyšším věkem jako jsou např. snížení mobility, komorbidity a v neposlední řadě také bohatá farmakoterapie. Individuálním přístupem k těmto pacientům a výběrem terapie v souladu s osobními preferencemi pacienta (tablety vs infuze) je možné dosáhnout stejného efektu a bezpečnostního profilu jako u mladších pacientů.

Patients with BRAF V600 mutated inoperable or metastatic melanoma can be treated with a combination of a BRAF inhibitor and a MEK inhibitor or with anti-PD1 +/- anti-CTLA4 monoclonal antibody immunotherapy. There is currently no direct comparison of these therapeutic approaches to help us select the right sequence: 1st line immunotherapy and 2nd line BRAF and MEK inhibitor vs 1st line BRAF and MEK inhibitor and 2nd line immunotherapy. In the case of elderly patients (80+), decision on the choice of appropriate therapy may also be hampered by associated patient factors associated with older age, such as reduced mobility, comorbidities and, last but not least, extensive pharmacotherapy. By individual approach to these patients and selection of therapy in accordance with the patient's personal preferences (tablets vs infusions), it is possible to achieve the same effect and safety profile as in younger patients.

• Klíčová slova
• encorafenib, binimetinib,
• MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH

• Klíčová slova
• studie BEACON, enkorafenib, binimetinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• cetuximab terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• karbamáty terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 terapeutické užití   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Východiska: Metastazující kolorektální karcinom je celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění. Pokroky v molekulární dia­gnostice umožnily definovat několik odlišných podskupin tohoto onemocnění. Podskupina tumorů s přítomností mutace BRAF představuje pro lékaře největší výzvu, neboť je spojena s nižší šancí na nádorovou odpověď, kratším přežitím bez progrese i kratším celkovým přežitím. Současné výsledky standardní léčby jsou neuspokojivé. Pro první linii léčby bývá dle charakteristik pacienta doporučován dublet či triplet chemoterapie s antiangiogenní léčbou. Pro předléčené pacienty však dosud nebyla dostupná účinná léčba. V současnosti je na základě výsledků randomizované studie fáze III BEACON pro tyto pacienty k dispozici nová léčebná možnost založená na kombinaci cetuximabu a enkorafenibu, která vedla k významnému prodloužení celkového přežití v porovnání se standardně dostupnými léčebnými režimy. Tato kombinace se navíc vyznačuje příznivým a zvladatelným profilem nežádoucích účinků. Cíl: Cílem tohoto článku je přehled současných možností léčby BRAF mutovaného kolorektálního karcinomu.

Background: Worldwide metastatic colorectal cancer is the second most common cause of death attributable to cancer. Advances in molecular dia­gnostics led to recognition of several molecular subtypes of this disease. BRAF mutated colorectal cancer define specific challenging subgroup associated with dismal prognosis, lower rate of response rate, shorter progression free survival and overall survival. Current treatment choices are associated with poor outcomes. For the first line treatment doublet or triplet chemotherapy plus antiangiogenic antibody is used. To date, there were no reasonable treatment options in the second line settings. Recently published BEACON trial sets new standard of treatment with combination of encorafenib plus cetuximab, which led to significantly longer overall survival and overall response compared to standard therapy. Furthermore, this combination has shown well-tolerated safety profile with manageable toxicities. Purpose: The aim of this article is a review of current treatment options for BRAF mutated colorectal cancer.

• Klíčová slova
• studie BEACON, enkorafenib, binimetinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• cetuximab terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• karbamáty terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 terapeutické užití   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

PURPOSE: Low-grade serous ovarian carcinomas (LGSOCs) have historically low chemotherapy responses. Alterations affecting the MAPK pathway, most commonly KRAS/BRAF, are present in 30%-60% of LGSOCs. The purpose of this study was to evaluate binimetinib, a potent MEK1/2 inhibitor with demonstrated activity across multiple cancers, in LGSOC. METHODS: This was a 2:1 randomized study of binimetinib (45 mg twice daily) versus physician's choice chemotherapy (PCC). Eligible patients had recurrent measurable LGSOC after ≥ 1 prior platinum-based chemotherapy but ≤ 3 prior chemotherapy lines. The primary end point was progression-free survival (PFS) by blinded independent central review (BICR); additional assessments included overall survival (OS), overall response rate (ORR), duration of response (DOR), clinical-benefit rate, biomarkers, and safety. RESULTS: A total of 303 patients were randomly assigned to an arm of the study at the time of interim analysis (January 20, 2016). Median PFS by BICR was 9.1 months (95% CI, 7.3 to 11.3) for binimetinib and 10.6 months (95% CI, 9.2 to 14.5) for PCC (hazard ratio,1.21; 95%CI, 0.79 to 1.86), resulting in early study closure according to a prespecified futility boundary after 341 patients had enrolled. Secondary efficacy end points were similar in the two groups: ORR 16% (complete response [CR]/partial responses[PRs], 32) versus 13% (CR/PRs, 13); median DOR, 8.1 months (range, 0.03 to ≥ 12.0 months) versus 6.7 months (0.03 to ≥ 9.7 months); and median OS, 25.3 versus 20.8 months for binimetinib and PCC, respectively. Safety results were consistent with the known safety profile of binimetinib; the most common grade ≥ 3 event was increased blood creatine kinase level (26%). Post hoc analysis suggests a possible association between KRAS mutation and response to binimetinib. Results from an updated analysis (n = 341; January 2019) were consistent. CONCLUSION: Although the MEK Inhibitor in Low-Grade Serous Ovarian Cancer Study did not meet its primary end point, binimetinib showed activity in LGSOC across the efficacy end points evaluated. A higher response to chemotherapy than expected was observed and KRAS mutation might predict response to binimetinib.

• MeSH
• benzimidazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• doxorubicin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   enzymologie   patologie   MeSH
• nádory vejcovodů farmakoterapie   enzymologie   patologie   MeSH
• paclitaxel terapeutické užití   MeSH
• peritoneální nádory farmakoterapie   enzymologie   patologie   MeSH
• polyethylenglykoly terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• serózní cystadenokarcinom farmakoterapie   enzymologie   patologie   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• topotekan terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• Klíčová slova
• dabrafenib, trametinib,
• MeSH
• antitumorózní látky * klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• imidazoly MeSH
• inhibitory proteinkinas * klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 MeSH
• melanom * farmakoterapie   chirurgie   komplikace   MeSH
• metastázy nádorů diagnostické zobrazování   MeSH
• oximy MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• pyridony MeSH
• pyrimidinony MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• inhibitory BRAF, inhibitory MEK, dabrafenib, trametinib,
• MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• metastázy nádorů * terapie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH

Léčba metastazujícího melanomu natolik pokročila, že si při jejím zahájení musíme položit několik otázek. Jakou strategii léčby v první linii budeme volit u pacientů s přítomností mutace genu BRAF? Kteří pacienti jsou vhodní pro imunoterapii v první linii léčby? Je přítomnost mutace BRAF jednoznačným prediktorem pro biologickou léčbu? Farmakologická inhibice signální dráhy mitogenem-aktivované proteinkinázy (MAPK) přinesla významný pokrok v léčbě pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivní mutací BRAF. Mezi tyto úspěšné látky řadíme inhibitory BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) a inhibitory MEK (trametinib, selumetinib, cobinetinib, binimetinib). Jejich výhodou je velmi rychlé navození celkové odpovědi (až 70 %), velkou nevýhodou je však vznik rezistence u většiny pacientů (100 %). Její překonání se hledá v použití dalších inhibitorů kináz signální dráhy MAPK, která zahrnuje kinázy RAS/RAF/MEK/ERK. Určitou nevýhodou je schopnost navodit rezistenci na imunoterapii anti-PD-1 indukcí mezenchymální transformace. Vrozeně rezistentní nádory vykazují transkripční podpis (IPRES neboli vrozenou odolnost proti PD-1), který se projevuje výrazně zvýšenou expresí genů podílejících se na regulaci mezenchymální transformace, buněčné adheze, remodelingu extracelulární matrix, angiogenezi a hojení ran. Stejný genetický podpis, který navozuje IPRES, byl zaznamenán ve tkáních melanomu po léčbě inhibitory BRAF, a navozuje tak zkříženou rezistenci na léčbu protilátkami anti-PD-1. Druhou možnost léčby pacientů s metastazujícím melanomem představuje imunoterapie. Její použití nevyžaduje přítomnost mutace BRAF, ale také chybí jednoznačný prediktor účinnosti léčby. Počet odpovědí na léčbu se pohybuje pouze kolem 30-40 %, ale rezistence se objevuje jen asi u 25 % pacientů. Systémovou imunitu můžeme ovlivnit blokádou protilátkou anti-CTLA-4 - ipilimumabem nebo blokádou lokální imunitní reakce v samotném nádoru pomocí protilátky anti-PD-1 - nivolumabem. Obě látky řadíme do skupiny checkpoint inhibitorů, které blokují oslepení imunitního systému a zabraňují úniku nádoru z imunitního dohledu. V současné době můžeme použít v první linii léčby obě látky v monoterapii nebo kombinaci. Účinnější je léčba nivolumabem. Pokud je dosaženo odpovědi na léčbu, pak trvá dlouho i po přerušení léčby. O přednostech biologické léčby nebo imunoterapie v první linii léčby metastazujícího melanomu byly uvedeny důkazy, které by mohly pomoci ve správné orientaci při volbě správného způsobu léčby u jednotlivého pacienta.

The treatment of a metastatic melanoma has progressed so much that before we choose it, we have to ask some questions. What first-line treatment strategy should we choose for patients with the BRAF mutation? Which first-line patients are suitable for immunotherapy? Is the presence of BRAF mutation definite predictor for biological treatment? Pharmacological inhibition of mitogen-activated protein kinase signaling pathways (MAPK) has brought significant advances in the treatment of patients with BRAF-mutated metastatic melanoma. Among these successful pharmaceutics belong BRAF inhibitors (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), and MEK inhibitors (trametinib, selumetinib, cobinetinib, binimetinib). Their advantage is a fast induction of the overall response to 70 %, but the major disadvantage is the development of resistance in the majority of patients (100 %). Its overcoming is investigated in the use of other kinase inhibitors of the MAPK signaling pathway including RAS/RAF/MEK/ERK kinase. A certain disadvantage is the ability to induce resistance to immunotherapy anti-PD1 by inducing mesenchymal transformation. Innately resistant tumors exhibit transcriptional signature (IPRES or innate resistance to PD-1), which exhibits an increased expression of genes involved in the regulation of mesenchymal transformation, cell adhesion, extracellular matrix remodeling, angiogenesis, and wound healing. The same genetic signature that induces IPRES, was observed in melanoma tissues after treatment BRAF inhibitors, and thus induces cross-resistance to anti-PD-1 treatment. Immunotherapy is another treatment option for metastatic melanoma. Its use does not require the presence of BRAF mutation, however, it also lacks a clear predictor of treatment effectiveness. The number of responses to treatment is only about 30-40 %, but the resistance occurs in only about 25 %. We can influence the immune system by blocking anti-CTLA4 antibody ipilimumab, or by blockade of a local immune response in the tumor itself using anti PD1 antibodies nivolumab. Both drugs belong to a group checkpoint inhibitors, which block the blinding of the immune system and the tumor escape from immune surveillance. At present, we can use both compounds in the first-line treatment in the monotherapy or in combination. More effective treatment is by nivolumab. If we achieve the treatment response it lasts even long after discontinuation of therapy. Evidence showed the advantages of biological treatment over immunotherapy in the first-line treatment of metastatic melanoma. This could help in the correct orientation in choosing the right method of treatment for an individual patient.

• Klíčová slova
• dabrafenib, trametinib,
• MeSH
• antigen CTLA-4 MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• biologická terapie * MeSH
• chemorezistence MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * MeSH
• ipilimumab MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nivolumab MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• vemurafenib MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• dabrafenib, trametinib, studie COMBI-MB,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 terapeutické užití   MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• metastázy nádorů * MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   sekundární   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Klíčová slova
• dabrafenib, trametinib,
• MeSH
• antigeny CD274 MeSH
• antitumorózní látky * ekonomika   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• biologická terapie MeSH
• chemorezistence MeSH
• dospělí MeSH
• imidazoly MeSH
• inhibitory proteinkinas klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 MeSH
• MAP kinasový signální systém účinky léků   MeSH
• melanom * ekonomika   klasifikace   patologie   terapie   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• míra přežití MeSH
• mutace MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• oximy MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * antagonisté a inhibitory   MeSH
• pyridony MeSH
• pyrimidinony MeSH
• senioři MeSH
• vemurafenib MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• zprávy MeSH

Metastazující melanom je agresivní nádor s vysokou mortalitou. Rozpoznání významu mutace BRAF V600E a identifikace kontrolních bodů imunitních reakcí umožnily zavedení nových léčebných metod. Cílená léčba inhibitory BRAF a MEK a imunoterapie blokující receptory CTLA‑4 a PD‑1 významně zvyšují četnost objektivních léčebných odpovědí a prodlužují dobu do progrese onemocnění i celkové přežití u pacientů s metastazujícím melanomem. Ještě vyšší účinnost prokazuje kombinovaná léčba ipilimumabem s nivolumabem či s pembrolizumabem i kombinovaná cílená léčba inhibitory BRAF a MEK, ale zejména u kombinované imunoterapie za cenu vyšší toxicity. V blízké budoucnosti je nezbytné stanovit optimální dávkování a načasování jednotlivých léčebných možností.

Metastatic melanoma is very aggressive tumor with high mortality. Recognition of significance of BRAF V600E mutation and identification of immune checkpoints made it possible to introduce new treatment modalities. The targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors and immunotherapy blocking the CTLA-4 and PD-1 receptors markedly increase objective response rate and prolong progression free survival and overall survival in patients with metastatic melanoma. Even higher effectiveness is seen in combined treatment with ipilimumab plus nivolumab or pembrolizumab; the same is true for combined targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors but, particularly in combined immunotherapy, at a cost of higher toxicity. In the near future, we have to determine the optimal dosing and timing of particular treatment options.

• Klíčová slova
• dabrafenib, pembrolizumab,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imidazoly terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• indoly terapeutické užití   MeSH
• ipilimumab MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   genetika   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• mutace MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   genetika   MeSH
• nivolumab MeSH
• oximy terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• vemurafenib MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH