Quinacrine-the drug based on 9-aminoacridine-failed in clinical trials for prion diseases, whereas it was active in in vitro studies. We hypothesize that aromatic nucleophilic substitution at C9 could be contributing factor responsible for this failure because of the transfer of acridine moiety from quinacrine to abundant glutathione. Here, we described the semi-large-scale synthesis of the acridinylated glutathione and the consequences of its formation on biological and biophysical activities. The acridinylated glutathione is one order of magnitude weaker prion protein binder than the parent quinacrine. Moreover, according to log DpH 7.4 , the glutathione conjugate is two orders of magnitude more hydrophilic than quinacrine. Its higher hydrophilicity and higher dsDNA binding potency will significantly decrease its bioavailability in membrane-like environment. The glutathione deactivates quinacrine not only directly but also decreases its bioavailability. Furthermore, the conjugate can spontaneously decompose to practically insoluble acridone, which is precipitated out from the living systems.

• MeSH
• biologická dostupnost MeSH
• chinakrin chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• glutathion chemie   farmakologie   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• hydrofobní a hydrofilní interakce MeSH
• lidé MeSH
• molekulární struktura MeSH
• prionové nemoci farmakoterapie   MeSH
• priony antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• rozpustnost MeSH
• vazba proteinů MeSH
• voda chemie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Quinacrine is a drug that is known to heal neuronal cell culture infected with prions, which are the causative agents of neurodegenerative diseases called transmissible spongiform encephalopathies. However, the drug fails when it is applied in vivo. In this work, we analyzed the reason for this failure. The drug was suggested to "covalently" modify the prion protein via an acridinyl exchange reaction. To investigate this hypothesis more closely, the acridine moiety of quinacrine was covalently attached to the thiol groups of cysteines belonging to prion-derived peptides and to the full-length prion protein. The labeled compounds were conveniently monitored by fluorescence and absorption spectroscopy in the ultraviolet and visible spectral regions. The acridine moiety demonstrated characteristic UV-vis spectrum, depending on the substituent at the C-9 position of the acridine ring. These results confirm that quinacrine almost exclusively reacts with the thiol groups present in proteins and peptides. The chemical reaction alters the prion properties and increases the concentration of the acridine moiety in the prion protein.

• MeSH
• akridiny chemie   MeSH
• chinakrin chemie   MeSH
• cystein chemie   MeSH
• fluorescenční spektrometrie MeSH
• lidé MeSH
• peptidové fragmenty chemie   MeSH
• priony chemie   MeSH
• sekvence aminokyselin MeSH
• spektrofotometrie ultrafialová MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Transmisivní spongiformní encefalopatie neboli prionová onemocnění jsou smrtelné neurodegenerativní choroby, pro něž je charakteristická akumulace patologické izoformy prionového proteinu v mozku postižených jedinců. Běžným modelovým systémem pro studium jejich patogeneze jsou laboratorní zvířata. Experimenty na pokusných zvířatech jsou však zdlouhavé, drahé a eticky sporné. Navíc možnost detailního studia biochemických procesů spojených s těmito chorobami je velmi omezena. Řadu nevýhod odstraňuje použití tkáňových kultur. Buněčné linie schopné propagace patologické formy prionového proteinu umožňují rychle detekovat prionovou infektivitu a na molekulární úrovni studovat procesy spojené s přenosem a propagací prionů. Použití tkáňových kultur s sebou nese i omezení spojená s malým počtem linií schopných dlouhodobě propagovat priony a také se schopností modelovat pouze některé aspekty prionové infekce. Přesto tkáňové kultury významně posouvají možnosti studia prionových chorob, a to od výzkumu základních mechanizmů propagace prionů až po testování antiprionových látek, které by mohly najít uplatnění při jejich léčbě.

Transmissible spongiform encephalopathies, or prion diseases, comprise a group of fatal neurodegenerative disorders. Common to all these diseases is the accumulation of pathogenic prion protein isoforms in the brain. Much of the pathogenesis of prion diseases is studied in animal models. These experiments are time-consuming, expensive and ethically disturbing. In addition, animal models provide only limited scope for the study of biochemical aspects of these disorders in detail. Considerable efforts have been made to establish cell culture models supporting prion agent replication, but only a few permissive cell cultures have been found in which the stable propagation of prions can take place. Another restriction is associated with their ability to model only certain aspects of these diseases. The main advantage of cell culture is that it allows the rapid detection of prion infectivity and detailed study of processes linked to the propagation and spread of prions. Despite their limitations, cell cultures remain a powerful tool for the study of the mechanisms of prion propagation and the

• Klíčová slova
• transmisivní spongiformní encefalopatie, buněčný prionový protein, tkáňové kultury, experimentální model,
• MeSH
• buněčné linie cytologie   enzymologie   MeSH
• chinakrin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• encefalopatie bovinní spongioformní diagnóza   enzymologie   etiologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• neurofarmakologie metody   trendy   MeSH
• prionové nemoci diagnóza   enzymologie   imunologie   MeSH
• priony analýza   izolace a purifikace   MeSH
• techniky tkáňových kultur metody   využití   MeSH
• teoretické modely MeSH
• tetrapyrroly farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• antimalarika MeSH
• chinakrin MeSH
• infekční komplikace v těhotenství MeSH
• rozvojové země MeSH
• sterilizace metody   MeSH
• Publikační typ
• statistiky MeSH

• Konspekt
• Gynekologie. Porodnictví
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• gynekologie a porodnictví

• MeSH
• chinakrin terapeutické užití   MeSH
• fosfolipasy A analýza   fyziologie   MeSH
• indomethacin škodlivé účinky   MeSH
• ischemie MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• žaludeční sliznice enzymologie   patologie   účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• chinakrin terapeutické užití   MeSH
• fosfolipasy A analýza   MeSH
• indomethacin škodlivé účinky   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• reperfuzní poškození MeSH
• žaludeční sliznice enzymologie   patofyziologie   účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• Klíčová slova
• CYTEMBENA (SPOFA), LOMUSTIN (SPOFA), NOVANTRON (LEDERLE, USA), TOYOMYCIN (TAKEDA, JAPONSKO), ZORUBICIN (RHÓNE POULENC, FRANCIE), ZANOSAR (UPJOHN, USA),
• MeSH
• anthraceny chemie   škodlivé účinky   MeSH
• antitumorózní látky chemie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• aziridiny chemie   škodlivé účinky   MeSH
• buněčné jádro účinky léků   MeSH
• chinakrin MeSH
• daunomycin MeSH
• mitoxantron MeSH
• nitrosaminy chemie   škodlivé účinky   MeSH
• testy karcinogenity MeSH

• MeSH
• chinakrin farmakologie   MeSH
• Gerbillinae MeSH
• hypoxie buňky MeSH
• ischemie mozku metabolismus   MeSH
• kyseliny arachidonové MeSH
• neurony sekrece   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• techniky in vitro MeSH

• MeSH
• chinakrin MeSH
• fosfolipasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• membránové potenciály účinky léků   MeSH
• sodík fyziologie   MeSH
• srdeční síně MeSH
• vápník fyziologie   MeSH
• žáby MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH

• MeSH
• abnormální karyotyp MeSH
• barvení a značení * metody   trendy   využití   MeSH
• chinakrinová hořčice diagnostické užití   MeSH
• denzitometrie metody   využití   MeSH
• fluorescenční mikroskopie metody   využití   MeSH
• genetické techniky využití   MeSH
• genetický výzkum * MeSH
• lékařská genetika MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy * genetika   MeSH
• mikrofotografie metody   využití   MeSH
• párování chromozomů genetika   MeSH
• pruhování chromozomů metody   využití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH