Therapeutic efficacy of antidotal treatment of acute poisoning by nerve agents is generally assessed by the evaluation of LD50 values of nerve agents over 24 h following poisoning without or with a single administration of antidotal treatment. In this study, LD50 values of four nerve agents (sarin, soman, tabun and cyclosarin) for non-treated and treated poisoning were evaluated in mice for two experimental end points - 6 h and 24 h. While the efficacy of atropine or oxime-based antidotal treatment was the same regardless of the experimental end point, the therapeutic efficacy of all three newly developed bispyridinium non-oxime compounds (MB408, MB442, and MB444) was mostly slightly higher at the 6 h end point compared to the 24 h end point, although the therapeutic efficacy of MB compounds was not superior to oxime-based antidotal treatment. These results contrast with a study in guinea-pigs using a structurally-related compound, MB327, which showed a striking increase in protection at 6 h compared to 24 h. It is suggested that the disparity may be due to pharmacokinetic differences between the two animal species.
- MeSH
- antidota farmakologie MeSH
- časové faktory MeSH
- chemické bojové látky toxicita MeSH
- LD50 MeSH
- myši MeSH
- nikotinoví antagonisté farmakologie MeSH
- organofosfáty toxicita MeSH
- organofosforové sloučeniny toxicita MeSH
- otrava organofosfáty farmakoterapie etiologie MeSH
- oximy farmakologie MeSH
- pyridinové sloučeniny farmakologie MeSH
- reaktivátory cholinesterázy farmakologie MeSH
- sarin toxicita MeSH
- soman toxicita MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- srovnávací studie MeSH
Organophosphorus nerve agents inhibit acetylcholinesterase (AChE) which causes the breakdown of the transmitter acetylcholine (ACh) in the synaptic cleft. Overstimulation of cholinergic receptors (muscarinic and nicotinic) by excessive amounts of ACh causes several health problems and may even cause death. Reversible AChE inhibitors play an important role in prophylaxis against nerve agents. The presented study investigated whether 7-methoxytacrine (7-MEOTA) and 7-MEOTA-donepezil derivatives can act as central and peripheral reversible AChE inhibitors and simultaneously antagonize muscarinic and nicotinic receptors. The possible mechanism of action was studied on cell cultures (patch clamp technique, calcium mobilization assay) and on isolated smooth muscle tissue (contraction study). Furthermore, the kinetics of the compounds were also examined. CNS availability was predicted by determining the passive blood-brain barrier penetration estimated via a modified PAMPA assay. In conclusion, this study provides promising evidence that the new synthesized 7-MEOTA-donepezil derivatives have the desired anticholinergic effect; they can inhibit AChE, and nicotinic and muscarinic receptors in the micromolar range. Furthermore, they seem to penetrate readily into the CNS. However, their real potency and benefit must be verified by in vivo experiments.
- MeSH
- antagonisté muskarinových receptorů aplikace a dávkování MeSH
- cholinergní antagonisté aplikace a dávkování MeSH
- indany aplikace a dávkování MeSH
- kosterní svalová vlákna účinky léků metabolismus MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kultivované buňky MeSH
- nikotinoví antagonisté aplikace a dávkování MeSH
- piperidiny aplikace a dávkování MeSH
- potkani Wistar MeSH
- takrin aplikace a dávkování analogy a deriváty MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- bupropion aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kouření škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- nádory komplikace terapie MeSH
- nikotinoví antagonisté aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- odvykání kouření * metody psychologie MeSH
- prostředky pro ukončení závislosti na tabáku využití MeSH
- závislost (psychologie) MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Current treatment of organophosphorus poisoning, resulting in overstimulation and desensitization of muscarinic and nicotinic receptors by acetylcholine (ACh), consists of the administration of atropine and oxime reactivators. However, no versatile oxime reactivator has been developed yet and some mortality still remains after application of standard atropine treatment, probably due to its lack of antinicotinic action. In our study, we focused on the interesting non-acetylcholinesterase property of oximes, i.e. antinicotinic effect of reactivators. Two standard reactivators (HI-6, obidoxime) and two new compounds (K027 and K203) were chosen for in vitro (patch clamp) and in vivo (nerve-evoked muscle contraction) testings. Both examinations showed antinicotinic effects of the reactivators. In vitro inhibition of acetylcholine-evoked currents by obidoxime, HI-6 and K203 was equivalent while K027 was less potent. Similar order of potency was observed by the in vivo examinations. We thus confirm previous in vitro results, which describe antinicotinic effects of oxime reactivators, and furthermore, we show in vivo antagonism of oxime reactivators exerted by the inhibition of ACh effect on the nicotinic receptor in the neuromuscular junction. Taking together, the effects of tested oxime reactivators indicate an antagonism on both embryonic and adult form of the muscle nicotinic receptors.
- MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- nikotinové receptory fyziologie MeSH
- nikotinoví antagonisté farmakologie chemie MeSH
- obidoxim chlorid farmakologie MeSH
- oximy farmakologie chemie MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- pyridinové sloučeniny farmakologie chemie MeSH
- reaktivátory cholinesterázy farmakologie chemie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
The effect of lobeline on rat α4β2 nicotinic receptors expressed in COS cells was studied using the patch-clamp technique. Currents were recorded in whole-cell mode 2-4 days after cell transfection by plasmids coding the α4β2 combination of receptor subunits. In cells sensitive to acetylcholine, the application of lobeline evoked minor responses (up to 2% of maximal acetylcholine response). When acetylcholine was applied to the background of an already running application of lobeline, acetylcholine responses were inhibited in a concentration- and time dependent manner. However, when lobeline was applied simultaneously with acetylcholine without any prepulse or during an already running application of acetylcholine, the acetylcholine responses were potentiated up to 300-600% of that of the control. The site of lobeline action overlaps with the cholinergic site, as was proven by the partially protective effect of (+)-tubocurarine. Thus, lobeline can apparently desensitize receptors when applied alone (inhibition) whereas its binding to a second agonist site with the first one already occupied by acetylcholine leads to channel opening (potentiation).
- MeSH
- acetylcholin farmakologie MeSH
- Cercopithecus aethiops MeSH
- COS buňky MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lobelin farmakologie MeSH
- neurony metabolismus MeSH
- nikotinové receptory metabolismus MeSH
- nikotinoví agonisté farmakologie MeSH
- nikotinoví antagonisté farmakologie MeSH
- synergismus léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Kouření vede ke vzniku závislosti, představující chronické, progredující a recidivující psychické onemocnění (dg. F 17). Její vznik a rozvoj spadá nejčastěji do dětského a dospívajícího období. Závislost má stránku fyzickou (na nikotinu) a behaviorální. Setrvávání v kuřáckém chování podporuje snadná dostupnost kuřiva, společenská tolerance kouření i abstinenční příznaky. Závažným etickým problémem je kouření zdravotníků, protože pro mnoho lidí reprezentují model chování. Zdravotnictví jako nekuřácká profese je prioritou v řadě vyspělých zemích; bylo by žádoucí, aby takovou prioritu přijali i zdravotníci v České republice.
Článek představuje souhrn zkušeností s používáním suxamethonia v posledních desetiletích.Jsou v něm probrány principy jeho účinku,vedlejší účinky a dále jsou uvedeny alternativní postupy a přípravky,které suxamethonium mohou nahradit.Podle současných názorů je hlavní indikací suxamethonia rychlé zajištění dýchacích cest nebo předpokládaná obtížná intubace.Suxamethonium nelze doporučit jako ideální svalové relaxans při elektivních výkonech především u novorozenců a malých dětí.Pro elektivní výkony,zejména u dětí,jsou relaxancii volby nedepolarizující látky s krátkým nebo střednědobým trváním účinku.Do budoucnosti se jeví perspektivním použití rocuronia nebo rapacuronia.
The article presents the experience with succinylcholine fromrecent decades.It explains the mechanism of its action,side effects and shows alternative methods and drugs which can replace succinylcholine.The main indication for succinylcholine is rapid-sequence intubation or anticopated difficult airway.Succinylcholine can not be recommended as ideal neuromuscular blocking agent for elective procedures,mainly in newborns and little children. For elective procedures in children we should choose a nondepolarizing drug with short or middle-lasting effect.The future perspective seems to be in rocuronium or rapacuronium.
- MeSH
- bistrimethylamoniové sloučeniny škodlivé účinky MeSH
- kurare analogy a deriváty MeSH
- lidé MeSH
- nervosvalové látky depolarizující škodlivé účinky MeSH
- nervosvalové látky nedepolarizující farmakologie terapeutické užití MeSH
- nikotinoví antagonisté terapeutické užití MeSH
- příznaky a symptomy chemicky indukované MeSH
- riziko MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
