With Alzheimer's disease (AD) exhibiting reduced ability of neural stem cell renewal, we hypothesized that de novo mutations controlling embryonic development, in the form of brain somatic mutations instigate the disease. A leading gene presenting heterozygous dominant de novo autism-intellectual disabilities (ID) causing mutations is activity-dependent neuroprotective protein (ADNP), with intact ADNP protecting against AD-tauopathy. We discovered a genomic autism ADNP mutation (c.2188C>T) in postmortem AD olfactory bulbs and hippocampi. RNA-Seq of olfactory bulbs also identified a novel ADNP hotspot mutation, c.2187_2188insA. Altogether, 665 mutations in 596 genes with 441 mutations in AD patients (389 genes, 38% AD-exclusive mutations) and 104 genes presenting disease-causing mutations (OMIM) were discovered. OMIM AD mutated genes converged on cytoskeletal mechanisms, autism and ID causing mutations (about 40% each). The number and average frequencies of AD-related mutations per subject were higher in AD subjects compared to controls. RNA-seq datamining (hippocampus, dorsolateral prefrontal cortex, fusiform gyrus and superior frontal gyrus-583 subjects) yielded similar results. Overlapping all tested brain areas identified unique and shared mutations, with ADNP singled out as a gene associated with autism/ID/AD and presenting several unique aging/AD mutations. The large fusiform gyrus library (117 subjects) with high sequencing coverage correlated the c.2187_2188insA ADNP mutation frequency to Braak stage (tauopathy) and showed more ADNP mutations in AD specimens. In cell cultures, the ADNP-derived snippet NAP inhibited mutated-ADNP-microtubule (MT) toxicity and enhanced Tau-MT association. We propose a paradigm-shifting concept in the perception of AD whereby accumulating mosaic somatic mutations promote brain pathology.

• MeSH
• Alzheimerova nemoc * genetika   MeSH
• autistická porucha * genetika   MeSH
• homeodoménové proteiny genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mentální retardace * MeSH
• mozek metabolismus   MeSH
• mutace MeSH
• proteiny nervové tkáně genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Chromosomal aberrations (CAs) in human peripheral blood lymphocytes (PBL) measured with the conventional cytogenetic assay have been used for human biomonitoring of genotoxic exposure for decades. CA frequency in peripheral blood is a marker of cancer susceptibility. Previous studies have shown associations between genetic variants in metabolic pathway, DNA repair and major mitotic checkpoint genes and CAs. We conducted a genome-wide association study on 576 individuals from the Czech Republic and Slovakia followed by a replication in two different sample sets of 482 (replication 1) and 1288 (replication 2) samples. To have a broad look at the genetic susceptibility associated with CA frequency, the sample sets composed of individuals either differentially exposed to smoking, occupational/environmental hazards, or they were untreated cancer patients. Phenotypes were divided into chromosome- and chromatid-type aberrations (CSAs and CTAs, respectively) and total chromosomal aberrations (CAtot). The arbitrary cutoff point between individuals with high and low CA frequency was 2% for CAtot and 1% for CSA and CTA. The data were analyzed using age, sex, occupation/cancer and smoking history as covariates. Altogether 11 loci reached the P-value of 10-5 in the GWAS. Replication 1 supported the association of rs1383997 (8q13.3) and rs2824215 (21q21.1) in CAtot and rs983889 (5p15.1) in CTA analysis. These loci were found to be associated with genes involved in mitosis, response to environmental and chemical factors and genes involved in syndromes linked to chromosomal abnormalities. Identification of new genetic variants for the frequency of CAs offers prediction tools for cancer risk in future. Environ. Mol. Mutagen. 60:17-28, 2019. © 2018 Wiley Periodicals, Inc.

• MeSH
• autistická porucha genetika   MeSH
• celogenomová asociační studie * MeSH
• chromozomální aberace statistika a číselné údaje   MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• dospělí MeSH
• Downův syndrom genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory etiologie   genetika   MeSH
• oprava DNA genetika   MeSH
• poškození DNA genetika   MeSH
• promotorové oblasti (genetika) genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH
• Slovenská republika MeSH

Previous findings showed that in mice, complete knockout of activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) abolishes brain formation, while haploinsufficiency (Adnp+/-) causes cognitive impairments. We hypothesized that mutations in ADNP lead to a developmental/autistic syndrome in children. Indeed, recent phenotypic characterization of children harboring ADNP mutations (ADNP syndrome children) revealed global developmental delays and intellectual disabilities, including speech and motor dysfunctions. Mechanistically, ADNP includes a SIP motif embedded in the ADNP-derived snippet drug candidate NAP (NAPVSIPQ, also known as CP201), which binds to microtubule end-binding protein 3, essential for dendritic spine formation. Here, we established a unique neuronal membrane-tagged, GFP-expressing Adnp+/- mouse line allowing in vivo synaptic pathology quantification. We discovered that Adnp deficiency reduced dendritic spine density and altered synaptic gene expression, both of which were partly ameliorated by NAP treatment. Adnp+/-mice further exhibited global developmental delays, vocalization impediments, gait and motor dysfunctions, and social and object memory impairments, all of which were partially reversed by daily NAP administration (systemic/nasal). In conclusion, we have connected ADNP-related synaptic pathology to developmental and behavioral outcomes, establishing NAP in vivo target engagement and identifying potential biomarkers. Together, these studies pave a path toward the clinical development of NAP (CP201) for the treatment of ADNP syndrome.

• MeSH
• aminokyselinové motivy MeSH
• autistická porucha genetika   metabolismus   patologie   patofyziologie   MeSH
• biologické markery metabolismus   MeSH
• buněčná membrána genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• chování zvířat MeSH
• dendritické trny metabolismus   patologie   MeSH
• homeodoménové proteiny MeSH
• lidé MeSH
• mikrotubuly genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• modely neurologické * MeSH
• mutace MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši MeSH
• naftochinony farmakologie   MeSH
• proteiny nervové tkáně nedostatek   MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• synapse metabolismus   patologie   MeSH
• syndrom MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• audiovizuální média MeSH
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH

Although de novo missense mutations have been predicted to account for more cases of autism than gene-truncating mutations, most research has focused on the latter. We identified the properties of de novo missense mutations in patients with neurodevelopmental disorders (NDDs) and highlight 35 genes with excess missense mutations. Additionally, 40 amino acid sites were recurrently mutated in 36 genes, and targeted sequencing of 20 sites in 17,688 patients with NDD identified 21 new patients with identical missense mutations. One recurrent site substitution (p.A636T) occurs in a glutamate receptor subunit, GRIA1. This same amino acid substitution in the homologous but distinct mouse glutamate receptor subunit Grid2 is associated with Lurcher ataxia. Phenotypic follow-up in five individuals with GRIA1 mutations shows evidence of specific learning disabilities and autism. Overall, we find significant clustering of de novo mutations in 200 genes, highlighting specific functional domains and synaptic candidate genes important in NDD pathology.

• MeSH
• AMPA receptory genetika   MeSH
• autistická porucha genetika   MeSH
• exom genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• glutamátové receptory genetika   MeSH
• lidé MeSH
• missense mutace genetika   MeSH
• sekvence aminokyselin genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Mutations in the MECP2 gene are mostly identified in patients with Rett syndrome, a severe pervasive developmental disorder and one of a few neurodevelopmental disorders with a known genetic cause. The clinical features of Rett syndrome overlap with autism and Angelman syndrome and therefore it has been suggested that they may share common pathological pathways. Recent identification of MECP2 mutations in patients with autism, Angelman syndrome and other types of mental retardation supports this theory. It also allows to extend the basic and applied research of the MECP2 gene and its product to wider spectrum of disorders. In this project we will study the frequency and type of MECP2 mutations in MECP2 disorders and correlate the severity of clinical phenotype with genotypes of functional polymorphisms in several candidate modifier genes.

Mutace v MECP2 genu jsou nejčastěji spojovány s Rettovým syndromem, závažnou pervasivní vývojovou poruchou a jedním z mála neurovývojových onemocnění, u kterých je dnes jednoznačně známa genetická příčina. Jelikož se fenotypové projevy Rettova syndromu do značné míry překrývají s projevy např. dětského autismu a Angelmanova syndromu, pravděpodobně se v jejich patogenezi uplatňují stejné procesy. Nedávná identifikace MECP2 mutací u pacientů s těmito a dalšími typy mentální retardace tuto teorii potvrdila a umožnila tak rozšířit základní i aplikovaný výzkum MECP2 genu a jeho produktu na širší spektrum onemocnění. V předkládaném projektu bude studováno zastoupení MECP2 mutací v jednotlivých typech MECP2 onemocnění a dále bude pomocí korelace genotypu funkčních polymorfismů v kandidátních modulačních genech se závažností fenotypu sledován vliv dalších genetických faktorů na základní fenotyp.

• MeSH
• autistická porucha diagnóza   genetika   MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• mentální retardace vázaná na chromozom X MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• prenatální diagnóza MeSH
• protein 2 vázající methyl-CpG MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• Rettův syndrom diagnóza   genetika   MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• genetika, lékařská genetika
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) belongs to the broad spectrum of genetic disorders associated with autism spectrum disorders (ASD). ASD were reported predominantly in congenital and early childhood forms of DM1. We describe dizygotic twin boys with ASD who were referred for routine laboratory genetic testing and in whom karyotyping, FMR1 gene testing, and single nucleotide polymorphism array analysis yielded negative results. The father of the boys was later diagnosed with suspected DM1, and testing revealed characteristic DMPK gene expansions in his genome as well as in the genomes of both twins and their elder brother, who also suffered from ASD. In accord with previous reports on childhood forms of DM1, our patients showed prominent neuropsychiatric phenotypes characterized especially by hypotonia, developmental and language delay, emotional and affective lability, lowered adaptability, and social withdrawal. The experience with this family and multiple literature reports of ASD in DM1 on the one side but the lack of literature data on the frequency of DMPK gene expansions in ASD patients on the other side prompted us to screen the DMPK gene in a sample of 330 patients with ASD who were first seen by a geneticist before they were 10 years of age, before the muscular weakness, which may signal DM1, usually becomes obvious. The absence of any DMPK gene expansions in this cohort indicates that targeted DMPK gene testing can be recommended only in ASD patients with specific symptoms or family history suggestive of DM1.

• MeSH
• autistická porucha * genetika   MeSH
• dítě MeSH
• DM-kinasa * MeSH
• dvojčata dizygotní MeSH
• genetické testování * MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé MeSH
• myotonická dystrofie * MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Ke standardním postupům při molekulárně genetických analýzách biologického materiálu se postupně i v pediatrické genetické praxi zavádí metoda sekvenování nové generace (NGS) a mikroarray techniky. Ve srovnání s klasickou „cílenou“ genetickou indikací zaměřenou na konkrétní část DNA tyto metody přinášejí možnost detekce celého lidského genomu s vysokým rozlišením, čím se rozšiřuje potenciál objevení genetické příčiny různých klinických diagnóz. Analýza chromozomů pomocí techniky mikroarray (CMA) představuje moderní diagnostickou metodu, ktera umožňuje odhalit genomické abnormality týkající se široké škály poruch psychomotorického a mentálního vývoje, mnohočetných kongenitálních malformací a problémů s učením a chováním u dětí. CMA zahrnuje metodu CGH array (komparativní genomická hybridizace) a SNP (single nucleotide polymorphism) array. Obě metody umožňují detekci genomických variant CNV (copy number variants, variabilita počtu kopií určitých sekvencí), jakými jsou mikrodelece či mikroduplikace. Frekvence záchytu CNV je nejvyšší (20–25 %) ve skupině dětí se středně těžkým až těžkým stupněm mentální retardace v kombinaci s kongenitálními anomáliemi nebo dysmorfickými črtami. Navíc se změna CNVs nachází i u 5 –10 % případů autistických dětí, opět častěji v kombinaci s nápadným fenotypem. V diagnostickém procesu u dětí s mentální retardací a poruchami řeči, vývoje, učení a chování se tyto moderní genetické technologie postupně stávají metodou první volby, jelikož můžou přinést cenné diagnostické informace u takto postižených dětí a jejich rodin.

Next generation sequencing (NGS) and microarray analysis are being used with increasing frequency in pediatric genetic research. Compared with traditional „targeted“ genetic analyses that focus on a limited portion of the human genome, these methods produce significantly larger quanties of data, increasing the potential for wide-ranging and clinically meaningful applications. Chromosomal microarray analysis (CMA) has emerged as a new useful diagnostic method to identify genomic abnormalities associated with a wide range of developmental delay including mental retardation, congenital malformations, cognitive and language impairment as whole as multiple congenital abnormalities. CMA includes array comparative genomic hybridization (CGH) and single nucleotide polymorphism (SNP) arrays. Both methods are powerful for detection of genomic copy number variants (CNV) such as microdeletions or microduplications. Genomic abnormalities occur with the highest frequency (20–25 %) in children with moderate to severe mental retardation combined with congenital malformations or dysmorphic features. However, disease-causing CNVs are found in 5 –10 % children with autistic spectrum disorders and atypical phenotypes. Nowadays CMA should replace classical karyotype examination as the first-tier test for genetic evaluation of children with developmental and behavioral delay. Potent new genetic technologies may discern important diagnostic information in this group of children and their families. congenital anomalies, autism.

• Klíčová slova
• sekvenování nové generace,
• MeSH
• autistická porucha diagnóza   genetika   MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• cytogenetické vyšetření trendy   MeSH
• dítě MeSH
• genetické poradenství * etika   metody   trendy   MeSH
• genetické testování etika   trendy   MeSH
• genom MeSH
• lidé MeSH
• mentální retardace diagnóza   genetika   MeSH
• mikročipová analýza * trendy   využití   MeSH
• psychomotorické poruchy diagnóza   genetika   MeSH
• sekvenční analýza DNA * trendy   využití   MeSH
• těhotenství MeSH
• vrozené vady diagnóza   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• autistická porucha * etiologie   genetika   MeSH
• chromozomální aberace klasifikace   MeSH
• dědičnost genetika   MeSH
• dítě MeSH
• genetické jevy MeSH
• klinické laboratorní techniky MeSH
• lidé MeSH
• nemoci nervového systému klasifikace   MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

Přehledné sdělení zabývající se biologickými aspekty dětské a dorostové psychiatrie se zvláštním zřetelem na genetickou problematiku. Autoři diskutují zejména biologické aspekty neurovývojového syndromu (ADHD, poruchy chování, tiková porucha, obsedantně-kompulzívní porucha), úzkostné a depresivní poruchy, autismu a schizofrenie. Tyto poznatky jsou korelovány s výsledky výzkumu biologických terapeutických postupů, zejména farmakoterapie.

A well-structured article dealing with biological aspects of psychiatry in children and adolescents, with particular focus on genetic issues. The authors discuss biological aspects of neuro-development syndromes (ADHD, behavioural disorders, tic disorder, obsessive-compulsive disorder), anxiety and depressive disorders, autism and schizophrenia. These findings are correlated with the results of research on biological therapeutic procedures, especially pharmacotherapy.

• MeSH
• autistická porucha epidemiologie   genetika   MeSH
• depresivní poruchy epidemiologie   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• hyperkinetická porucha epidemiologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• nemoci u dvojčat etiologie   genetika   MeSH
• neurovývojové poruchy * epidemiologie   etiologie   genetika   MeSH
• obsedantně kompulzivní porucha epidemiologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• porucha chování etiologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• schizofrenie epidemiologie   genetika   MeSH
• tikové poruchy genetika   MeSH
• Tourettův syndrom genetika   MeSH
• úzkostné poruchy epidemiologie   etiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Autismus je vysoce variabilní neurovývojové onemocnění. Vyznačuje se tím, že není charakterizován jedním symptomem, ale charakteristickou trojicí příznaků: poruchou sociální interakce, verbální a neverbální komunikace a omezenými, opakujícími se nebo stereotypními vzorci chování. Prevalence autismu je celosvětově asi 1–2 na 1000 obyvatel. Diagnostická kritéria vyžadují, aby se charakteristické příznaky projevily před dosažením třetího roku věku dítěte. Autismus je nejtěžší z poruch autistického spektra (PAS). Autismus postihuje zpracování informací v mozku tak, že naruší způsob propojení a uspořádání nervových buněk a jejich synapsí. To, jak k tomu dochází, není zatím známo. Autismus má silný genetický podklad, i když genetika autismu je komplexní a není jasné, zda je vznik PAS vysvětlován spíše jako důsledek vzácných mutací nebo vzácných kombinací v populaci běžných genetických variant. Autismus je težká porucha se závažnými důsledky pro pacienta, jeho rodinu i zdravotní systém. Studium PAS je tedy jasnou prioritou.

Autism is a highly variable neurodevelopmental disorder characterized by impaired social interaction and verbal and non-verbal communication, and by restricted, repetitive or stereotyped behaviour. The prevalence of autism is about 1–2 per 1000 people worldwide. The diagnostic criteria require that symptoms become apparent before a child is three years old. Childhood autism is the most severe one of the autism spectrum disorders (ASD). Autism affects information processing in the brain by altering how nerve cells and their synapses connect and organize; how this occurs is not well understood. Autism has a strong genetic basis, although the genetics of autism are complex and it is unclear whether ASD is explained more by rare mutations, or by rare combinations of common genetic variants. Autism is a severe disorder with a large impact on the patient, his family and the healthcare system. Therefore studying ASD is a clear priority.

• MeSH
• autistická porucha * diagnóza   etiologie   genetika   klasifikace   patofyziologie   terapie   MeSH
• chování MeSH
• klinický obraz nemoci MeSH
• komunikace MeSH
• lidé MeSH
• prevalence MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• sociální psychologie MeSH
• vývoj dítěte MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH