Observational epidemiological studies showed that mild hyperbilirubinemia has beneficial effects on the prevention of cardiovascular disease, type 2 diabetes mellitus, and metabolic syndrome. In mammals, bilirubin plays a major role as a potent antioxidant. Uridine 5'-diphospho-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 variants coding for bilirubin UDP-glucuronosyl transferase resulting in mild hyperbilirubinemia (as in Gilbert syndrome (GS)) may confer a strong genetic advantage. Strategies to boost bioavailability of bilirubin or to mimic GS represent an attractive approach to prevent many oxidative stress and inflammation-mediated diseases. Even a tiny, micromolar increase in serum bilirubin concentrations substantially decreases the risk of oxidative stress-mediated diseases. There are several possible ways to achieve this, including lifestyle changes, changes in dietary patterns, regular physical activities, or use of chemical drug or of specific plant products either in the form of regular food items or nutraceuticals. Further basic and experimental research is required to fully uncover this promising therapeutic field.
- MeSH
- bilirubin biosyntéza MeSH
- diabetes mellitus 2. typu prevence a kontrola MeSH
- Gilbertova nemoc patofyziologie MeSH
- glukuronosyltransferasa genetika MeSH
- hyperbilirubinemie epidemiologie genetika patofyziologie MeSH
- kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- mediátory zánětu antagonisté a inhibitory MeSH
- metabolický syndrom prevence a kontrola MeSH
- oxidační stres fyziologie MeSH
- sexuální faktory MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- věkové faktory MeSH
- životní styl MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- cholestáza * etiologie genetika klasifikace MeSH
- Criglerův-Najjarův syndrom etiologie genetika klasifikace MeSH
- familiární hyperbilirubinemie diagnóza etiologie genetika MeSH
- genetické nemoci vrozené * diagnóza etiologie genetika MeSH
- Gilbertova nemoc diagnóza etiologie genetika MeSH
- hyperbilirubinemie * etiologie genetika klasifikace MeSH
- intrahepatální cholestáza etiologie genetika klasifikace MeSH
- komplikace těhotenství diagnóza etiologie genetika MeSH
- lidé MeSH
- žloutenka chronická idiopatická diagnóza etiologie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
AIM: Organic anion-transporting polypeptides OATP1B1 and OATP1B3 are sinusoidal membrane transporters mediating liver uptake of a wide range of substrates including conjugated and unconjugated bilirubin, xenobiotics and drugs. Absence of OATP1Bs in the liver causes Rotor syndrome. Our aim was to correlate OATP1B expression with hyperbilirubinemia in common liver diseases. METHODS: Immunoreactivity of five antibodies against human OATP1Bs was tested on frozen and formalin-fixed paraffin-embedded liver tissue of mouse strains transgenic for SLCO1B1 or SLCO1B3 and on human specimens. The proportion of hepatocytes expressing OATP1Bs was then assessed immunohistologically in formalin-fixed paraffin-embedded liver samples obtained from patients with hepatocellular and primary biliary liver diseases. UGT1A1 promoter TATA-box and SLCO1B1 rs4149056 genotyping was performed to rule out individuals predisposed to hyperbilirubinemia. RESULTS: The most specific detection of OATP1B3 was achieved with the H-52 (sc-98981) antibody. OATP1B1 was specifically recognized with the ESL (ab15441) anti-OATP1B1 antibody, but only in frozen sections. The MDQ (ab15442) anti-OATP1B1 antibody cross-reacted with both OATP1B proteins in liver tissue of the transgenic mouse strains. Expression of the OATP1B proteins was decreased in advanced liver diseases and inversely correlated with serum bilirubin levels. The reduction was more pronounced in advanced primary biliary diseases (1.9±1.1 vs. 2.7±0.6; P=0.009). CONCLUSIONS: Down-regulation of OATP1B proteins may contribute to pathogenesis of jaundice accompanying advanced cholestatic liver diseases.
- MeSH
- bilirubin krev MeSH
- biologické markery krev MeSH
- cholestáza diagnóza genetika metabolismus MeSH
- down regulace MeSH
- fixace tkání metody MeSH
- fixativa MeSH
- formaldehyd MeSH
- hepatocyty metabolismus patologie MeSH
- hyperbilirubinemie diagnóza genetika metabolismus MeSH
- imunohistochemie MeSH
- játra metabolismus patologie MeSH
- lidé MeSH
- myši transgenní MeSH
- přenašeče organických aniontů nezávislé na sodíku genetika metabolismus MeSH
- přenašeče organických aniontů genetika metabolismus MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- zalévání tkání do parafínu MeSH
- zmrazené řezy MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Molecular and differential diagnosis of hereditary canalicular cholestasis and predominantly conjugated jaundice, both characterised by autosomal recessive pattern of inheritance and low prevalence, is described. Classification of the disorders is presented in the introduction. Detailed description of clinical, laboratory and histology findings and typical results of mutation analysis follows. Published and yet unpublished results obtained in the Laboratory of Experimental Hepatology, IKEM, since 2002, are presented at the end.
- Klíčová slova
- progresivní familiární intrahepatální cholestáza, rekurentní familiární intrahepatální cholestáza, těhotenská intrahepatální cholestáza, Dubin-Johnsonův syndrom, Rotorův syndrom, Pathology, Molecular,
- MeSH
- cholestáza diagnóza genetika MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- hyperbilirubinemie diagnóza genetika MeSH
- lidé MeSH
- molekulární biologie MeSH
- mutace MeSH
- progrese nemoci MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Mírná izolovaná nekonjugovaná hyperbilirubinémie je náhodným nebo cíleným nálezem u 4–8 % populace. Typickým věkem prvního záchytu je adolescence. U většiny případů nacházíme mutaci části promotoru genu pro uridindifosfoglukuronosyltransferázu UGT1A 1, která podmiňuje vznik benigního Gilbertova syndromu. Genetická varianta je podle posledních epidemiologických studií přítomna v homozygotní formě u 11–16 % populace. Jen u části jedinců se objeví hyperbilirubinémie. Iniciace nebo zvýraznění hyperbilirubinémie v dospívání souvisí pravděpodobně ještě s dalšími změnami v jaterní buňce a vlivy na ni. U dospívajících s hyperbilirubinémií je třeba počítat s játra zatěžující situací, způsobenou pravděpodobně sumací nox, které na játra působí. Může to být inaparentně nebo oligosymptomaticky proběhlá EBV infekce, abúzus alkoholu nebo drog, hormonální antikoncepce. Tomu je třeba přizpůsobit režim dospívajících.
Mild isolated unconjugated hyperbilirubinaemia is incidentally or purposefully attained finding in 4–8 % of population. Adolescence is a typical age for detection of hypebilirubinaemia. In these patients a mutation in gene-promoter for uridin-diphospho-glucuronyl-transpherase A 1, which determines development of the benign Gilbert's syndrome, is present in most of the cases. Although homozygote formation of this mutation was described in 11–16 % of general population, only in a part of them hyperbilirubinaemia is manifested. Beginning or continuation of hyperbilirubinaemia in adolescent age is linked probably with some other changes in the hepatocyte and factors which influence it. Among adolescents with hyperbilirubinaemia, risk factors that can induce a metabolic liver overload have to be considered. They include oligosymptomatic or asymptomatic EBV infection, drug and alcohol abuse, hormonal contraception etc. These conditions must be respected in the regimen of these adolescents.
- MeSH
- Gilbertova nemoc genetika MeSH
- glukuronosyltransferasa analýza genetika MeSH
- hyperbilirubinemie diagnóza genetika MeSH
- hypercholesterolemie diagnóza genetika MeSH
- jaterní testy využití MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kongresy MeSH
Gilbertův syndrom (GS) je definován jako geneticky podmíněné onemocnění charakterizované mírnou chronickou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez přítomnosti jaterního onemocnění či zjevné hemolýzy. Jeho podstatou je mutace specifické uridindifosfát glukuronosyltransferázy katalyzující glukuronidaci nekonjugovaného bilirubinu, která má za následek snížení aktivity enzymu. Klinicky jde o benigní syndrom nevyžadující žádnou terapeutickou intervenci. Tím důležitější je ovšem jeho správná diagnostika a odlišení od závažných onemocnění jaterního parenchymu. V poslední době je předmětem intenzivního výzkumu především antioxidační úloha bilirubinu a vztah GS k rozvoji aterosklerózy koronárních i periferních cév a onemocnění podmíněných oxidačním stresem, zejména ischemické choroby srdeční. Diskutován je též vztah GS k hemolýze, novorozenecké žloutence, pigmentové cholelitiáze, schizofrenii a interakcím s některými léčivy.
Gilbert's syndrome is defined as a hereditary, mild, chronic, unconjugated hyperbilirubinemia occurring in the absence of overt hemolysis or any other evidence of liver disease. It is caused by a mutation of the specific UDP glucuronosyl transferase conjugating bilirubin with glucuronic acid resulting in a reduced activity of this enzyme. Gilbert's syndrome is considered as a rather benign disorder without necessity of any therapeutic intervention. It is therefore crucial to establish a correct diagnosis and differentiate this syndrome from serious disorders of the liver tissue. In recent years strong antioxidant effects of bilirubinwere demonstrated in numerous studies and the protective role of hyperbilirubinemia in the pathogenesis of various oxidative stress-mediated diseases was suggested. Gilbert's syndrome and its relationship to associated disorders such as hemolysis, pigment cholelithiasis, neonatal jaundice, schizophrenia and drug interactions are also being discussed.
