- MeSH
- bcr-abl fúzové proteiny genetika MeSH
- blastická krize * genetika farmakoterapie patologie MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie genetika patologie MeSH
- imidazoly * terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- mutace * MeSH
- myši MeSH
- niacinamid analogy a deriváty MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- pyrazoly MeSH
- pyridaziny * terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- dopisy MeSH
Daridorexant je duální antagonista orexinových receptorů typu 1 a typu 2 (OX1 a OX2), který byl nedávno FDA schválen pro léčbu dospělých trpících nespavostí. Bylo prokázáno, že je účinný při snižování příznaků nespavosti, zvyšování denní funkčnosti a zlepšování celkové kvality spánku. Daridorexant nabízí pacientům úlevu od nespavosti a zároveň se vyhýbá závažným vedlejším účinkům a problémům se závislostí, které mají tradiční léčebné postupy, jako jsou benzodiazepiny a sedativa. Zvýšená opatrnost a redukce dávkování je na místě u pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A4. Kontraindikován je u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A4.
Daridorexant is a dual orexin type 1 and types 2 (OX1 and OX2) receptor antagonist that was recently approved by the US FDA for the treatment of adults suffering from insomnia. It was shown to be effective in reducing insomnia symptoms, increasing daytime functioning, and improving the overall quality of sleep. Daridorexant offers patients relief from insomnia while avoiding the severe side effects and dependency issues of traditional treatments like benzodiazepines and sedatives. Increased caution and dose reduction is appropriate in patients taking moderate CYP3A4 inhibitors. Daridorexant is contraindicated in patients taking strong CYP3A4 inhibitors.
- Klíčová slova
- daridorexant,
- MeSH
- antagonisté orexinového receptoru * aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- imidazoly aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- multicentrické studie jako téma MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- poruchy iniciace a udržování spánku * farmakoterapie MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- nilotinib, bosutinib, ponatinib,
- MeSH
- aniliny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- chinoliny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- chronická fáze myeloidní leukemie terapie MeSH
- chronická myeloidní leukemie * terapie MeSH
- dasatinib aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- imatinib mesylát aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- imidazoly aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nemoc štěpu proti hostiteli MeSH
- nitrily aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- pyridaziny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Vysoká prevalencia rôznych foriem rezistentnej tuberkulózy (drug-resistant tuberculosis – DR-TB), vrátane multirezistentnej tuberkulózy (multidrug-resistant tuberculosis – MDR-TB) a extenzívne rezistentnej tuberkulózy (extensively drug-resistant tuberculosis – XDR-TB), ktoré sú zapríčinené rezistentnými patogénmi Mycobacterium tuberculosis, rezultuje do silnejúcej hrozby terapeutickej neefektívnosti antituberkulotík (anti-TB) prvej línie. Imperatívom je preto projekcia nových vysokoúčinných (syntetických) liečiv proti senzitívnym a aj rezistentným kmeňom mykobaktérií spôsobujúcim TB. V tomto kontexte je mimoriadne zaujímavé vedecky skúmať rôzne heterocykly ako perspektívne kľúčové štruktúry pre projekciu, vývoj a optimalizovanie takýchto anti-TB-liečiv. Telacebek (Q203; TCB), molekula obsahujúca imidazo[1,2-a]- pyridín-3-karboxamidový (IPA) štruktúrny motív, je považovaný za veľmi sľubnú anti-TB-substanciu, ktorá sa vyznačuje unikátnym mechanizmom pôsobenia. Táto zlúčenina blokuje oxidatívnu fosforyláciu mykobaktérií inhibíciou ich dýchacieho reťazca tak, že interferuje so špecifickou podjednotkou, cytochrómom b (QcrB), ktorý je súčasťou transmembránovej bc1 menachinol- cytochróm c oxidoreduktázy. Tento komplex je kľúčovým komponentom podieľajúcim sa na transmembránovom transporte elektrónov z menachinolu na ďalšiu špecifickú podjednotku, cytochróm c (QcrC). Schopnosť mykobaktérií syntetizovať adenozín-5´-trifosfát je potom limitovaná a súčasne sú významne obmedzené ich možnosti generovať energiu. TCB efektívne pôsobí proti susceptibilným, MDR- a aj XDR-kmeňom M. tuberculosis. V publikácii možno nájsť stručné vysvetlenie mechanizmu účinku zlúčenín obsahujúcich IPA-fragment a aj hodnotenie vzťahov medzi ich štruktúrou a anti-TB-aktivitou. Mimoriadna pozornosť je venovaná významu jednotlivých štruktúrnych častí TCB z pohľadu zachovania (alebo dokonca ďalšieho zlepšenia) výhodných farmakodynamických, farmakokinetických a/alebo toxikologických vlastností. Vysoká lipofilita TCB by mohla byť považovaná za jednu z kľúčových fyzikálno-chemických charakteristík, ktoré pozitívne ovplyvňujú anti-TB-pôsobenie tohto liečiva. V januári 2021 vstúpil TCB aj do fázy II klinického skúšania orientovaného na liečbu ochorenia COVID-19 (Coronavirus Disease-19), ktorého pôvodcom je koronavírus 2 vyvolávajúci ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2).
High prevalence and stronger emergency of various forms of drug-resistant tuberculosis (DR-TB), including the multidrug-resistant (MDR-TB) as well as extensively drug-resistant (XDR-TB) ones, caused by variously resistant Mycobacterium tuberculosis pathogens, make first-line anti-tuberculosis (anti-TB) agents therapeutically more and more ineffective. Therefore, there is an imperative to develop novel highly efficient (synthetic) agents against both drug-sensitive-TB and DR-TB. The exploration of various heterocycles as prospective core scaffolds for the discovery, development and optimization of anti-TB drugs remains an intriguing scientific endeavour. Telacebec (Q203; TCB), a molecule containing an imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide (IPA) structural motif, is considered a novel very promising anti-TB agent showing a unique mechanism of action. The compound blocks oxidative phosphorylation by inhibiting a mycobacterial respiratory chain due to interference with a specific cytochrome b subunit (QcrB) of transmembrane bc1 menaquinol-cytochrome c oxidoreductase as an essential component for transporting electrons across the membrane from menaquinol to other specific subunit, cytochrome c (QcrC). Thus, the ability of mycobacteria to synthesize adenosine-5´-triphosphate is limited and energy generating machinery is disabled. The TCB molecule effectively fights drug-susceptible, MDR as well as XDR M. tuberculosis strains. The article briefly explains a mechanism of an anti-TB action related to the compounds containing a variously substituted IPA scaffold and is focused on their fundamental structure-anti-TB activity relationships as well. Special consideration is paid to TCB indicating the importance of particular structural fragments for maintaining (or even improving) favourable pharmacodynamic, pharmacokinetic and/or toxicological properties. High lipophilicity of TCB might be regarded as one of the key physicochemical properties with positive impact on anti-TB effect of the drug. In January 2021, the TCB molecule was also involved in phase-II clinical trials focused on the treatment of Coronavirus Disease-19 caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2.
- Klíčová slova
- telacebec,
- MeSH
- antituberkulotika farmakologie terapeutické užití MeSH
- imidazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- multirezistentní tuberkulóza * farmakoterapie MeSH
- Mycobacterium tuberculosis účinky léků MeSH
- piperidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyridiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Herein, we describe the rapid synthesis of a focused library of trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridines and imidazo[4,5-c]pyridines from 2,4-dichloro-3-nitropyridine using the combination of solution-phase/solid-phase chemistry as new potential anti-inflammatory agents in the treatment of autoimmune diseases. Structure-activity relationship studies, followed by the structure optimization, provided hit compounds (17 and 28) which inhibited phosphodiesterase 4 (PDE4) with IC50 values comparable to rolipram and displayed different inhibitory potency against phosphodiesterase 7 (PDE7). Among them, compound 17 showed a beneficial effect in all the studied animal models of inflammatory and autoimmune diseases (concanavalin A-induced hepatitis, lipopolysaccharide-induced endotoxemia, collagen-induced arthritis, and MOG35-55-induced encephalomyelitis). In addition, compound 17 showed a favorable pharmacokinetic profile after intraperitoneal administration; it was characterized by a fast absorption from the peritoneal cavity and a relatively long terminal half-life in rats. It was found to penetrate brain barrier in mice. The performed experiments sheds light on the impact of PDE7A inhibition for the efficacy of PDE4 inhibitors in these disease conditions.
- MeSH
- antiflogistika chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- autoimunitní nemoci farmakoterapie MeSH
- cyklické nukleotidfosfodiesterasy, typ 7 antagonisté a inhibitory MeSH
- imidazoly chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory fosfodiesteras chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory fosfodiesterasy 4 chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- potkani Wistar MeSH
- pyridiny chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- zánět farmakoterapie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Moxonidin je perorální antihypertenzivum ze skupiny sympatolytik II. generace. U pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí snižuje moxonidin krevní tlak (TK) stejně efektivně jako většina antihypertenziv první volby, pokud je použit v indikovaných případech v monoterapii, a je také účinnou doplňkovou léčbou v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Zlepšuje metabolický profil u pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus nebo zhoršenou glukózovou tolerancí, je velmi dobře snášen, má nízký potenciál pro lékové interakce a je podáván v jedné denní dávce. Moxonidin je dobrou volbou především v léčbě pacientů s těžšími formami hypertenze, zejména jako doplňková léčba u pacientů s metabolickým syndromem a nemocných s výraznější psychickou tenzí.
Moxonidine is an oral antihypertensive drug from the group of 2nd generation sympatholytics. In patients with mild to moderate hypertension, moxonidine lowers blood pressure (BP) as effectively as most first-line antihypertensives when used as monotherapy - if appropriate, and is also an effective adjunctive therapy in combination with other antihypertensives. It improves metabolic profile in patients with hypertension and diabetes mellitus or impaired glucose tolerance, is very well tolerated, has a low potential for drug interactions and is administered in a single daily dose. Thus, moxonidine is a good choice especially in the treatment of patients with more severe forms of hypertension, especially as adjunctive therapy in patients with metabolic syndrome or with mental stress.
- Klíčová slova
- MOXONIDIN,
- MeSH
- antihypertenziva * farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- dospělí MeSH
- hypertenze * farmakoterapie MeSH
- imidazolinové receptory antagonisté a inhibitory MeSH
- imidazoly farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
PURPOSE OF REVIEW: Testicular germ cell tumours (TGCTs) exhibit, in contrast to other cancer types, a relatively low mutational burden. However, numerous epigenetic alterations have been shown to impact TGCT. In this review, we summarize the most relevant findings of the past 2 years. RECENT FINDINGS: Recent studies focused on the functions of microRNAs and the impact of aberrant DNA methylation. Moreover, several epigenetic drugs with antineoplastic effects in TGCTs were identified. SUMMARY: Aberrant DNA methylation and differentially expressed microRNAs have an important effect on TGCT pathogenesis. Moreover, differential DNA methylation patterns were found to be specific for different TGCT subtypes. Various microRNAs, such as miR-371a-3p, were found to be highly sensitive and specific biomarkers for TGCT. The epigenetic drugs guadecitabine, animacroxam, and JQ1 showed promising effects on TGCT in preclinical in-vivo and in-vitro studies.
- MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- azacytidin analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- azepiny terapeutické užití MeSH
- cinnamáty terapeutické užití MeSH
- epigeneze genetická genetika MeSH
- germinální a embryonální nádory farmakoterapie genetika MeSH
- imidazoly terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA genetika MeSH
- mikro RNA genetika MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- nekódující RNA genetika MeSH
- testikulární nádory farmakoterapie genetika MeSH
- triazoly terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Koronavírus 2 vyvolávajúci ťažký akútny respiračný syndróm (SARS-CoV-2) a pandémia ochorenia COVID-19 (COrona VIrus Disease-19), ktoré je týmto vírusom zapríčinené, v priebehu polroka zmenili svet. Deficit efektívnej terapie COVID-19, spolu s jeho etiológiou, rezultovali v čase písania tejto publikácie do viac ako 500 000 potvrdených úmrtí a globálna ekonomika je na nevídanej, bezprecedentne nízkej úrovni s neznámymi krátkodobými a dlhodobými dôsledkami. Ingavirín je považovaný za netoxické širokospektrálne antivirotikum s komplexným mechanizmom pôsobenia. Zlúčenina bola pôvodne projektovaná pre profylaxiu a liečbu chrípky, ktorá je zapríčinená vírusmi chrípky antigénnych typov A a B a pre liečbu ďalších akútnych respiračných ochorení vyvolaných inými vírusmi. V publikácii je formulovaná hypotéza o účinnosti tejto molekuly obsahujúcej 1H-imidazol-4-ylový heterocyklus proti SARS-CoV-2. Aktivita by mohla súvisieť so schopnosťou derivátu interferovať so špecifickými heterogénnymi nukleárnymi ribonukleoproteínmi (napríklad s typom A1). Tieto špecifické RNA-viažuce proteíny vykazovali afinitu k nukleokapsidovému proteínu (N-proteínu) koronavírusu vyvolávajúceho ťažký akútny respiračný syndróm (SARS-CoV), ktorý sa vyznačuje vysokou homológiou s N-proteínom SARS-CoV-2 vyjadrenou sekvenčnou zhodou 90,25 %. Narušenie optimálnych interakcií medzi nukleárnymi ribonukleoproteínmi a nukleokapsidovým proteínom SARS-CoV-2 by mohli rezultovať do inhibície replikačného cyklu tohto vírusu. Aditívne imunomodulačné vlastnosti ingavirínu by mohli byť výhodné pre indukciu adaptívnej imunity hostiteľských buniek.
The Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS--CoV-2) and Coronavirus Disease-19 (COVID-19) pandemic, caused by the virus, have changed the world in just half a year. Lack of effective treatment, coupled with etiology of COVID-19, has resulted in more than 500,000 confirmed deaths at the time of writing, and the global economy is at an unseen unprecedented low level with unknown near- and long-term consequences. Ingavirin has been considered a non-toxic broad-spectrum antiviral with a complex mechanism of action. The molecule was originally designed for the prophylaxis and treatment of flu caused by both Influenza A and B viruses and for the treatment of viral causes of acute respiratory illness. The article hypothesized that the efficiency of given 1H-imidazol-4-yl heterocyclic scaffold-containing compound against SARS-CoV-2 might be connected with its ability to interfere with specific heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (A1, for example). These specific cellular RNA-binding proteins showed affinity to Severe Acute Respiratory Coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid (N) protein, which shared high homology with the N protein of SARS-CoV-2 and the fact was expressed by a sequence identity of 90.52%. Impairing of the interactions between nuclear ribonucleoproteins and nucleocapsid (N) protein of SARS-CoV-2 might result in the inhibition of a viral replication cycle. Additional immunomodulating properties of ingavirin could be favorable for induction of adaptive immunity of host cells.
- Klíčová slova
- SARS-CoV2, ingavirin,
- MeSH
- antivirové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- Betacoronavirus účinky léků MeSH
- COVID-19 * MeSH
- farmakoterapie COVID-19 MeSH
- heterogenní jaderné ribonukleoproteiny MeSH
- imidazoly terapeutické užití MeSH
- kapronáty terapeutické užití MeSH
- koronavirové infekce farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- nukleokapsida - proteiny MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- dabrafenib, trametinib,
- MeSH
- imidazoly terapeutické užití MeSH
- indukce remise MeSH
- inhibitory proteinkinas * terapeutické užití MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- MAP kinasy kinas (kinas) antagonisté a inhibitory MeSH
- melanom * farmakoterapie MeSH
- protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory MeSH
- pyridony terapeutické užití MeSH
- senioři MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
