Ischemia/reperfusion (I/R) injury is mediated in large part by opening of the mitochondrial permeability transition pore (PTP). Consequently, inhibitors of the PTP hold great promise for the treatment of a variety of cardiovascular disorders. At present, PTP inhibition is obtained only through the use of drugs (e.g. cyclosporine A, CsA) targeting cyclophilin D (CyPD) which is a key modulator, but not a structural component of the PTP. This limitation might explain controversial findings in clinical studies. Therefore, we investigated the protective effects against I/R injury of small-molecule inhibitors of the PTP (63 and TR002) that do not target CyPD. Both compounds exhibited a dose-dependent inhibition of PTP opening in isolated mitochondria and were more potent than CsA. Notably, PTP inhibition was observed also in mitochondria devoid of CyPD. Compounds 63 and TR002 prevented PTP opening and mitochondrial depolarization induced by Ca2+ overload and by reactive oxygen species in neonatal rat ventricular myocytes (NRVMs). Remarkably, both compounds prevented cell death, contractile dysfunction and sarcomeric derangement induced by anoxia/reoxygenation injury in NRVMs at sub-micromolar concentrations, and were more potent than CsA. Cardioprotection was observed also in adult mouse ventricular myocytes and human iPSc-derived cardiomyocytes, as well as ex vivo in perfused hearts. Thus, this study demonstrates that 63 and TR002 represent novel cardioprotective agents that inhibit PTP opening independent of CyPD targeting.

• MeSH
• buněčné linie MeSH
• kardiomyocyty účinky léků   MeSH
• kardiotonika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• knihovny malých molekul farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• potkani Sprague-Dawley MeSH
• potkani Wistar MeSH
• přechodový pór mitochondriální permeability antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• reperfuzní poškození myokardu farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• srdeční mitochondrie účinky léků   metabolismus   patologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

V poslední době byl učiněn výrazný pokrok v léčbě dědičných metabolických poruch s primárním biochemickým defektem lokalizovaným v CNS. Článek přináší stručný přehled současných možností terapie této skupiny onemocnění zahrnující intratékálně podávanou enzymovou substituční terapii, terapii malými molekulami, transplantaci krvetvorných kmenových buněk a genové terapie. Pro úspěch terapie je zásadní časná diagnostika a nasazení léčby.

The treatment of the inherited metabolic disorders with primary biochemical defects in the CNS has undergone a considerableprogress, recently. Our work brings a brief summary of currently available therapeutic possibilities including intrathecal applicationof enzyme replacement therapy, small molecules treatment, hematopoietic stem cells transplantation and the gene therapy. Theearly diagnosis and introduction to the therapy are crucial for the therapeutic success.

• MeSH
• 1-deoxynojirimycin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• adrenoleukodystrofie genetika   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• enzymová substituční terapie MeSH
• genetická terapie metody   MeSH
• knihovny malých molekul terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• lyzozomální střádavé nemoci v nervovém systému farmakoterapie   genetika   MeSH
• metabolické nemoci mozku vrozené MeSH
• nemoci zrakového nervu genetika   terapie   MeSH
• syndrom MELAS genetika   terapie   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Neuromuskulární onemocnění jsou onemocnění postihující periferní nerv, nervosvalový přenos či sval. Typickým projevem těchto onemocnění je progredující svalová slabost. Svou incidencí se řadí mezi vzácné nemoci. Přesto se ve svém důsledku často jedná o velmi závažná onemocnění, která vedou k výrazné invaliditě pacienta, ke ztrátě schopnosti samostatné chůze, nutnosti umělé plicní ventilace a ke zkrácení věku dožití, a to vše při plně zachovalém intelektu. V posledních letech díky pokroku především v molekulární genetice exponenciálně narůstá znalostí o příčinách těchto nemocí a objevují se nové možnosti léčby. Zejména první zkušenosti s léky nové generace na principu ovlivnění transkripce a translace genů jsou velmi slibné.

Neuromuscular disorders are disorders affecting peripheral nerves, neuromuscular junction, and muscles. Clinically, these disordersmost frequently cause progressive muscle weakness. By incidence, these disorders are rare. Nevertheless, they are verysevere; they cause high invalidity, and can lead to loss of ambulation, the necessity of ventilation support, and shortening of lifeexpectancy together with keeping normal cognition. In recent years, mostly due to the development of genetics, new knowledgeabout the pathogenesis has grow exponentially and new drugs have been developed. The new therapy based on modificationof gene transcription and translation is very promising.

• MeSH
• alfa-glukosidasy ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• Duchennova muskulární dystrofie farmakoterapie   MeSH
• knihovny malých molekul ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• náklady na léky etika   zákonodárství a právo   MeSH
• neuromuskulární nemoci * diagnóza   klasifikace   terapie   vrozené   MeSH
• oligonukleotidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• prevalence MeSH
• spinální injekce MeSH
• spinální svalová atrofie ekonomika   farmakoterapie   MeSH
• spinální svalové atrofie v dětství farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Mantle cell lymphoma (MCL) is characterized by an aggressive clinical course and inevitable development of refractory disease, stressing the need to develop alternative therapeutic strategies. To this end, we evaluated pevonedistat (MLN4924), a novel potent and selective NEDD8-activating enzyme inhibitor in a panel of MCL cell lines, primary MCL tumor cells, and 2 distinct murine models of human MCL. Pevonedistat exposure resulted in a dose-, time-, and caspase-dependent cell death in the majority of the MCL cell lines and primary tumor cells tested. Of interest, in the MCL cell lines with lower half-maximal inhibitory concentration (0.1-0.5 μM), pevonedistat induced G1-phase cell cycle arrest, downregulation of Bcl-xL levels, decreased nuclear factor (NF)-κB activity, and apoptosis. In addition, pevonedistat exhibited additive/synergistic effects when combined with cytarabine, bendamustine, or rituximab. In vivo, as a single agent, pevonedistat prolonged the survival of 2 MCL-bearing mouse models when compared with controls. Pevonedistat in combination with rituximab led to improved survival compared with rituximab or pevonedistat monotherapy. Our data suggest that pevonedistat has significant activity in MCL preclinical models, possibly related to effects on NF-κB activity, Bcl-xL downregulation, and G1 cell cycle arrest. Our findings support further investigation of pevonedistat with or without rituximab in the treatment of MCL.

• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• cyklopentany farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kaspasy metabolismus   MeSH
• knihovny malých molekul farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• myši SCID MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• NF-kappa B metabolismus   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 metabolismus   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• rituximab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• separace buněk MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• ubikvitiny antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH