Neoadjuvant chemotherapy (NAC) is the preferred treatment option in locally advanced breast cancer (BC). The administration of NAC is associated with a wide range of adverse effects. This pilot observational prospective study examined the effect of NAC using anthracycline + cyclophosphamide (AC) followed by paclitaxel (PTx) on a portfolio of 22 plasma and urinary amino acids, plasma proteins (albumin, prealbumin, transferrin), and products of nitrogen metabolism (urea, creatinine, uric acid) in plasma and urine. Plasma and 24-h urine samples were obtained from ten patients with early breast cancer (N1-3 N0-2 M0), at the following time points: before the start of NAC and during the AC/PTx treatment period (a total of 8 measurements at three-weekly intervals). Amino acids were analyzed using ion exchange chromatography. There were no significant differences in the measured parameters in plasma and urine between pre-NAC and during AC- and PTx-treatment. No trend was detected. A significant difference in the portfolio of plasma and urinary amino acids was found only in the pre-treatment period compared to the control group. Levels of eight plasma amino acids (8/22) were significantly reduced and those of nine urine amino acids were increased (9/22). Nitrogenous catabolites in plasma and urine were not indicative of increased protein catabolism during the anthracycline and taxane treatment periods. A slightly positive nitrogen balance was accompanied by an average weight gain of 3.3 kg (range 0-6 kg). The AC/PTx treatment regimen did not cause significant changes in the monitored laboratory parameters.
- MeSH
- aminokyseliny * moč krev MeSH
- antracykliny terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- cyklofosfamid * terapeutické užití MeSH
- dospělí MeSH
- dusík * moč MeSH
- kreatinin moč krev MeSH
- krevní proteiny * metabolismus analýza MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie krev moč MeSH
- neoadjuvantní terapie * MeSH
- paclitaxel * terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- pilotní projekty MeSH
- prospektivní studie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- pozorovací studie MeSH
- MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie MeSH
- doxorubicin * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kardiotoxicita etiologie prevence a kontrola MeSH
- kardiovaskulární nemoci komplikace MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- nehodgkinský lymfom farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Severe side effects and the rapid emergence of drug resistance in cancer cells are major problems in the chemotherapy utilizing anthracyclines, with a difference between cellular response at nano and micro scale levels. Understanding this situation is more complicated issue to attain efficient targeted formulations with low unexpected toxicity in patients. On nano-scale level, considering properties of nano-bio interaction in all relevant parts of the body may offer clue for suitable formulations. Four main strategies comprising PEGylation, surface charging, targeting, and stimuli responsiveness can be deployed to improve the liposomal and polymeric nanoformulations that can efficiently deliver common anthracyclines namely daunorubicin (DAU), doxorubicin (DOX), idarubicin (IDA), and epirubicin (EPI). Herein, the advances and challenges pertaining to the formulations of these anticancer drugs via liposomal and polymeric nanoformulations, are discussed.
- MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování MeSH
- farmaceutická chemie metody MeSH
- lidé MeSH
- liposomy chemie MeSH
- nádory farmakoterapie MeSH
- nanočástice chemie MeSH
- polymery chemie MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování chemie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- akutní eozinofilní leukemie * diagnóza komplikace patologie terapie MeSH
- antifungální látky aplikace a dávkování MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- daunomycin aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mukormykóza diagnostické zobrazování etiologie patologie MeSH
- plicní mykózy * diagnostické zobrazování etiologie patologie MeSH
- počítačová rentgenová tomografie MeSH
- prognóza MeSH
- reziduální nádor MeSH
- vyšetřování kostní dřeně MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Although proteasome inhibitors (PIs) are modern targeted anticancer drugs, they have been associated with a certain risk of cardiotoxicity and heart failure (HF). Recently, PIs have been combined with anthracyclines (ANTs) to further boost their anticancer efficacy. However, this raised concerns regarding cardiac safety, which were further supported by several in vitro studies on immature cardiomyocytes. In the present study, we investigated the toxicity of clinically used PIs alone (bortezomib (BTZ), carfilzomib (CFZ)) as well as their combinations with an ANT (daunorubicin (DAU)) in both neonatal and adult ventricular cardiomyocytes (NVCMs and AVCMs) and in a chronic rabbit model of DAU-induced HF. Using NVCMs, we found significant cytotoxicity of both PIs around their maximum plasma concentration (cmax) as well as significant augmentation of DAU cytotoxicity. In AVCMs, BTZ did not induce significant cytotoxicity in therapeutic concentrations, whereas the toxicity of CFZ was significant and more profound. Importantly, neither PI significantly augmented the cardiotoxicity of DAU despite even more profound proteasome-inhibitory activity in AVCMs compared with NVCMs. Furthermore, in young adult rabbits, no significant augmentation of chronic ANT cardiotoxicity was noted with respect to any functional, morphological, biochemical or molecular parameter under study, despite significant inhibition of myocardial proteasome activity. Our experimental data show that combination of PIs with ANTs is not accompanied by an exaggerated risk of cardiotoxicity and HF in young adult animal cardiomyocytes and hearts.
- MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování toxicita MeSH
- bortezomib aplikace a dávkování toxicita MeSH
- daunomycin aplikace a dávkování toxicita MeSH
- inhibitory proteasomu aplikace a dávkování toxicita MeSH
- kardiomyocyty účinky léků MeSH
- kardiotoxicita etiologie MeSH
- králíci MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- oligopeptidy aplikace a dávkování toxicita MeSH
- potkani Wistar MeSH
- proteasomový endopeptidasový komplex účinky léků metabolismus MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování toxicita MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie toxicita MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- králíci MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Dinaciclib is a multi-specific cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor with significant preclinical and clinical activity. It inhibits CDK1, CDK2, CDK5, CDK9 and CDK12 in the nanomolar range and exhibits potent antiproliferative effects on various cancers in vitro and in vivo. Aldo-keto reductases (AKR) and carbonyl reductases (CBR) are enzymes involved at the biosynthesis, intermediary metabolism and detoxification processes, but can also play a significant role in cancer resistance. Here, we report that dinaciclib is a strong inhibitor of aldo-keto reductase 1C3 (AKR1C3), an enzyme that is known to be an important regulator of cell proliferation and differentiation. AKR1C3 is overexpressed in a range of cancer types and is also involved in tumour cell resistance to anthracyclines. In our study, dinaciclib displayed tight-binding inhibition of human recombinant AKR1C3 (Kiapp = 0.07 µM) and was also active at the cellular level (IC50 = 0.23 µM). Dinaciclib acts as a noncompetitive inhibitor with respect to daunorubicin and as an uncompetitive inhibitor with respect to the NADPH. In subsequent experiments, pretreatment with dinaciclib (0.1 µM) significantly sensitized AKR1C3-overexpressing anthracycline-resistant cancer cells to daunorubicin. In conclusion, our results indicate that dinaciclib may potentially increase the therapeutic efficacy and safety of anthracyclines by preventing anthracycline resistance and minimizing their adverse effects.
- MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování MeSH
- bicyklické sloučeniny heterocyklické aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- buňky Hep G2 MeSH
- chemorezistence účinky léků MeSH
- daunomycin metabolismus farmakokinetika MeSH
- HCT116 buňky MeSH
- inhibitory enzymů farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- protein AKR1C3 antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie farmakologie MeSH
- pyridinové sloučeniny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- regulace genové exprese enzymů účinky léků MeSH
- rekombinantní proteiny genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie metody MeSH
- alkylační protinádorové látky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- aplikace intravezikální MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- lidé MeSH
- nádory močového měchýře * farmakoterapie chirurgie patologie MeSH
- progrese nemoci MeSH
- protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- fentanyl aplikace a dávkování MeSH
- kardiotoxicita MeSH
- lidé MeSH
- nádorová bolest MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie patologie MeSH
- opioidní analgetika aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- průlomová bolest farmakoterapie klasifikace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
Akutní myeloidní leukemie je klonální maligní onemocnění krvetvorby postihující převážně starší nemocné. Dříve téměř vždy fatální onemocnění je dnes vyléčitelné u 35–40 % mladších nemocných. Základem kurativní léčby je již několik desítek let indukční chemoterapie podle protokolu “7 + 3”, následovaná konsolidační léčbou. Velká část pacientů léčených jen samotnou chemoterapií však záhy po léčbě prodělá relaps a umírá na progredující onemocnění. Alogenní transplantace krvetvorných buněk nadále představuje nejúčinnější konsolidační léčbu pro nemocné se střední a nepříznivou cytogenetickou prognózou. Cytogenetická a molekulárněbiologická vyšetření ukazují na velkou heterogenitu onemocnění. Akutní myeloidní leukemie vzniká často na podkladě rekurentních genetických změn, které představují možné terapeutické cíle pro nové léky. Perspektivou moderní léčby je molekulárně cílená terapie, která bude schopna v kombinaci s chemoterapií zastavit proliferaci a eradikovat maligně změněné hematopoetické buňky v kostní dřeni bez nutnosti podstoupit alogenní transplantaci krvetvorných buněk, analogicky léčbě akutní promyelocytární leukemie. Vzhledem ke stárnutí populace pacientů s akutní myeloidní leukemií neustále přibývá, a potřeba nových léků se tak stává urgentní. Lepší pochopení biologie onemocnění s vývojem nových skupin léků jsou předpokladem pro zásadní zlepšení prognózy nemocných. Článek přináší přehled současných terapeutických přístupů i nových léčebných modalit na poli léčby akutní myeloidní leukemie.
Acute myeloid leukaemia is a clonal malignant disease affecting mainly elderly patients. This previously nearly always fatal disease is now curable in 35–40 % of younger patients. The basis of curative therapy has for several decades been induction chemotherapy using the protocol “7 + 3”, followed by consolidation therapy. A large proportion of patients treated with chemotherapy alone undergo relapse soon after treatment and die from disease progression. Allogeneic stem cell transplantation remains the most effective consolidation strategy for patients with intermediate and unfavourable prognosis based on cytogenetics. Cytogenetic and molecular-biology analyses show high heterogeneity of the disease. Acute myeloid leukaemia often arises from recurrent genetic changes that represent potential therapeutic targets for new drugs. Modern treatment modalities should involve molecularly targeted therapy, capable of stopping proliferation, in combination with chemotherapy and eradication of malignantly modified hematopoietic cells in the bone marrow without the need for allogeneic stem cell transplantation, analogously to the treatment of acute promyelocytic leukaemia. As the population ages, the number of patients with acute myeloid leukaemia is constantly growing and the need for new drugs is becoming urgent. A better understanding of disease biology and the development of new classes of drugs are essential prerequisites for improving patient prognosis. The article presents a review of current therapeutic strategies and new treatment modalities in the field of acute myeloid leukaemia therapy.
- Klíčová slova
- hypometylační látky,
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie * diagnóza klasifikace terapie MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- azacytidin analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- cytarabin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- cytostatické látky terapeutické užití MeSH
- daunomycin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- farnesyltranstransferasa antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- indukční chemoterapie MeSH
- isocitrátdehydrogenasa antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- prognóza MeSH
- protinádorová antibiotika MeSH
- protinádorové antimetabolity MeSH
- transplantace kostní dřeně MeSH
- tyrosinkinasa 3 podobná fms antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- udržovací chemoterapie MeSH
- věkové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Incidence zhoubných novotvarů v populaci stále narůstá a odhaduje se že, každý třetí člověk onemocní nějakou formou rakoviny. S narůstajícím věkem populace přibývá malignit mezi seniory, což s sebou přináší nové výzvy, zvláště s ohledem na vyšší incidence kardiovaskulárních onemocnění (KVO) u této populace pacientů. Zároveň se zlepšují léčebné možnosti a prodlužuje se celkové přežívání pacientů a rakovina se stává v mnoha případech chronickým onemocněním. Častěji se budeme setkávat s pacienty, u kterých v důsledku protinádorové léčby dochází k rozvoji nového KVO nebo ke zhoršení stávajícího onemocnění. Mezi kardiovaskulární komplikace samotných nádorů můžeme řadit lokální mechanické působení nádorů v mediastinu (útlak, výpotky), zvýšené riziko tromboembolické nemoci (TEN), arytmie či např. tzv. karcinoidové srdce. Kardiotoxicita medikamentózní léčby nádorů se projevuje velmi rozmanitě. Nejobávanějším projevem je rozvoj chronického srdečního selhání (CHSS), ať již přímým vlivem antracyklinů či antiHER2 terapie, nebo jako důsledek jiných negativních vlivů terapie na kardiovaskulární aparát. Mezi významné rizikové faktory kardiotoxicity patří léčbou indukovaná či akcelerovaná arteriální hypertenze (AH). Mezi léky, které mohou vést k rozvoji/akceleraci AH, patří inhibitory angiogeneze (bevacizumab, aflibercept, ramucirumab, multikinázové inhibitory) i klasická cytostatika (alkylační cytostatika, cisplatina). Dále negativně působí kortikoidy a některá analgetika. Mezi další rizikové faktory CHSS patří fibrilace síní (AF) jako projev nejčastější arytmie u onkologických pacientů. K rozvoji AF přispívá sekundární ischemie myokardu při anémii, metabolické odchylky způsobené vlastním onemocněním či léčbou, tromboembolická nemoc a uplatňuje se i přímé kardiotoxické působení onkologické léčby (cisplatina, ifosfamid, taxany, gemcitabin, 5-fluorouracil, etoposid). V neposlední řadě se na rozvoji CHSS podílí i ischemická choroba srdce, která je závažnou pozdní komplikací týkající se zvláště dlouhodobě přežívajících pacientů s nádory typickými pro mladší věk (nádory varlat, nádory dětského věku, hematologické malignity) nebo i pacientek po léčbě karcinomu prsu. K rozvoji ICHS přispívá i radioterapie nebo rozvoj dyslipidemie u pacientek na terapii inhibitory aromatáz nebo alkylačními cytostatiky navozená endotelová dysfunkce. Pacienti dlouhodobě přežívající onkologické onemocnění jsou významnou rizikovou skupinou pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění. Je třeba myslet na to, že k rozvoji „typických“ KVO může docházet ve výrazně mladším věku ve srovnání s normální populací a u vysoce rizikových pacientů je nutné KVO aktivně vyhledávat.
In our aging population the incidence of cancer is increasing in the elderly. We are thus facing a new challenge especially considering incidence of cardiovascular diseases (CVD) in this patients' population. Overall survival of cancer patients has significantly improved therefore cancer has become in many cases a chronic disease. We are about to be treating patients who either may develop a new CVD or their current CVD may deteriorate. Cancer can cause various cardiovascular conditions locally (pressure in mediastinum, effusions) or systemically (increased risk of pulmonary embolism, arrhythmias, carcinoid heart disease). Medical cancer therapy can lead to congestive heart failure (CHF) per se, by anthracycline or antiHER2 therapy direct cardiac toxicity or by number of other cardiac conditions medical treatment can cause, such as accelerated arterial hypertension due to anti-angiogenic therapy (tyrosine-kinase inhibitors, bevacizumab) or even standard chemotherapy (alkylating agents, cisplatin) or overusing steroids in cancer patients. Atrial fibrillation (AFib) also contributes to CHF development. AFib in cancer patients may develop secondary to ischaemia in anaemic patients, metabolic disorders caused by cancer or treatment, pulmonary embolism, sepsis or even as a result of direct impact of cytotoxic treatment (cisplatin, ifosfamide, gemcitabine, 5-fluorouracil, etoposide). One of major risk factors for CHF is coronary artery disease (CAD), which is a very serious late sequel of cancer therapy mainly in long time cancer survivors (testicular cancer, childhood cancer, hematologic malignancies, breast cancer). CAD may develop secondary to thoracic irradiation, dyslipidemia caused by hormonal treatment or simply as results of endothelial dysfunction caused by alkylating agents. In summary, long time cancer survivors represent a subgroup of patients at great risk of developing CVD in any form. It is crucial to mention that these patients can develop typical CVD much earlier compared to standard population and therefore require special follow-up with active surveillance.
- MeSH
- antikoagulancia MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- biologická terapie škodlivé účinky MeSH
- fibrilace síní diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- heparin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- hypertenze diagnóza etiologie komplikace MeSH
- incidence MeSH
- ischemická choroba srdeční diagnóza etiologie komplikace MeSH
- kardiotoxicita etiologie prevence a kontrola MeSH
- kardiovaskulární nemoci * komplikace MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- nádory * komplikace terapie MeSH
- neuroendokrinní nádory diagnóza terapie MeSH
- perikarditida etiologie komplikace MeSH
- protinádorové látky škodlivé účinky MeSH
- rizikové faktory MeSH
- srdeční selhání etiologie komplikace terapie MeSH
- tromboembolie diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- warfarin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
