- MeSH
- antikoagulancia * škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- faktor XI antagonisté a inhibitory MeSH
- faktor XIa antagonisté a inhibitory MeSH
- heparin terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- krvácení MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- vitamin K antagonisté a inhibitory MeSH
- vyvíjení léků trendy MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
BACKGROUND: Hematophagous mosquitos and ticks avoid host hemostatic system through expression of enzyme inhibitors targeting proteolytic reactions of the coagulation and complement cascades. While most inhibitors characterized to date were found in the salivary glands, relatively few others have been identified in the midgut. Among those, Boophilin is a 2-Kunitz multifunctional inhibitor targeting thrombin, elastase, and kallikrein. However, the kinetics of Boophilin interaction with these enzymes, how it modulates platelet function, and whether it inhibits thrombosis in vivo have not been determined. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Boophilin was expressed in HEK293 cells and purified to homogeneity. Using amidolytic assays and surface plasmon resonance experiments, we have demonstrated that Boophilin behaves as a classical, non-competitive inhibitor of thrombin with respect to small chromogenic substrates by a mechanism dependent on both exosite-1 and catalytic site. Inhibition is accompanied by blockade of platelet aggregation, fibrin formation, and clot-bound thrombin in vitro. Notably, we also identified Boophilin as a non-competitive inhibitor of FXIa, preventing FIX activation. In addition, Boophilin inhibits kallikrein activity and the reciprocal activation, indicating that it targets the contact pathway. Furthermore, Boophilin abrogates cathepsin G- and plasmin-induced platelet aggregation and partially affects elastase-mediated cleavage of Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI). Finally, Boophilin inhibits carotid artery occlusion in vivo triggered by FeCl3, and promotes bleeding according to the mice tail transection method. CONCLUSION/SIGNIFICANCE: Through inhibition of several enzymes involved in proteolytic cascades and cell activation, Boophilin plays a major role in keeping the midgut microenvironment at low hemostatic and inflammatory tonus. This response allows ticks to successfully digest a blood meal which is critical for metabolism and egg development. Boophilin is the first tick midgut FXIa anticoagulant also found to inhibit thrombosis.
- MeSH
- agregace trombocytů účinky léků MeSH
- buněčné linie MeSH
- exprese genu MeSH
- faktor XIa antagonisté a inhibitory MeSH
- fibrinolytika izolace a purifikace metabolismus MeSH
- gastrointestinální trakt chemie MeSH
- inhibitory proteas izolace a purifikace metabolismus MeSH
- kalikreiny antagonisté a inhibitory MeSH
- lidé MeSH
- myši MeSH
- rekombinantní proteiny genetika izolace a purifikace metabolismus MeSH
- Rhipicephalus chemie MeSH
- thrombin antagonisté a inhibitory MeSH
- trombóza chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Ve farmakoterapii nemocných indikovaných k antikoagulační léčbě z důvodů prevence a léčby žilní trombózy a v profylaxi tromboembolických příhod u fibrilace síní jsou zaváděny hned dvě nové skupiny perorálně účinných antikoagulancií - gatrany a xabany. První skupina, reprezentována dabigatranem, inhibuje přímo katalytické místo trombinu. Druhá, z níž pro klinické užití vzešly dva přípravky, rivaroxaban a apixaban, inhibuje katalytické místo faktoru Xa. Vedle již zmíněného perorálního účinku je velkou předností těchto přímých inhibitorů rychlý nástup účinku v řádu desítek minut, dostatečně dlouhé působení umožňující podávání v jedné až dvou denních dávkách a prediktabilní účinek s malou interindividuální variabilitou, což umožňuje léčbu bez nutnosti monitorování. Společnou nevýhodou je neznalost účinného specifického antidota. V nejvýznamnější indikaci - v profylaxi tromboembolického iktu u nemocných s fibrilací síní - jsou schváleny k léčbě dabigatran a rivaroxaban, v registračním řízení je apixaban. Ve srovnání s dosud užívaným warfarinem je, vedle absence nutnosti monitorovat léčbu, zásadním přínosem větší účinnost a větší bezpečnost. V druhé významné indikaci, v prevenci tromboembolické nemoci u ortopedických náhrad kloubů, jsou užívány všechny tři molekuly. V poslední nejrozšířenější indikaci, v léčbě akutní žilní trombózy, plicní embolie a v sekundární profylaxi těchto příhod, se schválení rivaroxabanu a dabigatranu očekává. Vedle těchto již zavedených molekul jsou ve stadiu klinického hodnocení i další: edoxaban, otamixaban, betrixaban a další.
There are two new groups of anticoagulants being introduced into pharmacotherapy of patients indicated for anticoagulation therapy for the purpose of prevention and treatment of venous thrombosis and prophylaxis of thromboembolic events - gatrans and xabans. The former group, represented by dabigatran directly inhibits thrombin. The latter group includes two medications developed for clinical use - rivaroxaban and apixaban - inhibit the Xa factor. Apart from the above mentioned peroral effects as such, other benefits of these medications include a quick onset of action (counted in tens of minutes), sufficiently long duration of their effect enabling them to be administered in one or two doses per day, and predictability of their effects, with little individual variation, which makes constant monitoring during the course of treatment unnecessary. Their shared disadvantage is the lack of knowledge of a specific antidote. For prophylaxis of thromboembolic events in patients suffering from atrial fibrillation, i.e. their most important indication, dabigatran and rivaroxaban have been approved for therapeutic use, apixaban is currently going through the registration proceedings. In comparison to the hitherto used warfarin, there are clear advantages on the side of the new medications, both in terms of the lack of necessity to monitor the therapy, but also in terms of improved safety and efficacy. For another of the important indications - prevention of thromboembolic diseases in patients with prosthetic joints - all three substances are being used. For the remaining widespread indication - treatment of venous thrombosis, pulmonary embolism and secondary prophylaxis of such events - approvals for rivaroxaban and dabigatran are being expected. Apart from these established medications, another three are in the stage of clinical evaluation: edoxaban, otamixaban, betrixaban, etc.
- Klíčová slova
- prevence a léčba tromboembolické nemoci, dabigatran etexilát, apixaban,
- MeSH
- alanin analogy a deriváty MeSH
- antikoagulancia terapeutické užití MeSH
- benzimidazoly terapeutické užití MeSH
- faktor XIa antagonisté a inhibitory MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- klinické zkoušky jako téma statistika a číselné údaje MeSH
- lidé MeSH
- management nemoci MeSH
- morfoliny terapeutické užití MeSH
- pyrazoly terapeutické užití MeSH
- pyridony terapeutické užití MeSH
- rivaroxaban MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
- thiofeny terapeutické užití MeSH
- thrombin antagonisté a inhibitory MeSH
- tromboembolie farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- žilní trombóza prevence a kontrola terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- anisoly aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- antihypertenziva terapeutické užití MeSH
- antikoagulancia MeSH
- benzazepiny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- faktor XIa antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- inhibitory agregace trombocytů terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- srdeční frekvence účinky léků MeSH
- srdeční selhání * diagnóza farmakoterapie prevence a kontrola terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- úvodní články MeSH
Rivaroxaban je první orálně podávaný přímý inhibitor faktoru Xa (fXa) v koagulační kaskádě, který je nyní dostupný na trhu v indikaci prevence tromboembolických komplikací v ortopedické chirurgii. V klinických studiích byla ověřena antitrombotická účinnost po náhradě kyčelního a kolenního kloubu. Rivaroxaban se ukázal lepší (superiorní) než injekčně podávaný enoxaparin, při srovnatelném nízkém riziku krvácení. V předloženém přehledu jsou uvedeny farmakologické vlastnosti, které umožňují podávat naprosté většině pacientů rivaroxaban v jednotné orální dávce 1x 10 mg bez nutnosti adjustace dávky a bez nutnosti monitorace laboratorním testem. Farmakokinetika (pohyb látky v organizmu) odpovídá plynulé absorpci s dosažením vrcholové koncentrace v krvi za 2,5–4 h. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) jako parametr biologické dostupnosti se zvětšuje úměrně podané dávce. Následná eliminace (mizení látky z krve) probíhá s poločasem t1/2 = 7?11 h. Důležitou vlastností je duální vylučování z organizmu, které se ze dvou třetin děje metabolickou přeměnou v játrech a z jedné třetiny v nezměněné podobě ledvinami. Není tak třeba úpravy dávky u pacientů se středně těžkým poškozením ledvin či jater. Úpravy dávkování není třeba u starších pacientů ani při obezitě. Podstatné je, že takto charakterizované kinetické chování je prediktabilní (tj. bez větších interindividuálních výkyvů) u většiny léčených osob. Výsledný farmakodynamický účinek je tak bez výraznější variability a je dokladován málo kolísajícími prodlouženými koagulačními parametry (protrombinový čas, aPTT). Všechny tyto vlastnosti činí přípravek originální výhodným místem zásahu vysoko v koagulační kaskádě a standardní odpovědí v koagulačních parametrech k jednotné dávce 10 mg podávané jednou denně. Jiný orální antikoagulační přípravek dabigatran působí níže v koagulační kaskádě (jde o antitrombin), za určitých okolností je nutno dávku adjustovat a antikoagulační účinek ve stejné indikaci byl označen jako non-inferiorní ve srovnání s enoxaparinem.
Rivaroxaban is a first available orally administered inhibitor of coagulation factor Xa, actually indicated for the prophylaxis of thromboembolic complications in orthopedic surgery. Therapeutic effectivity was confirmed in clinical studies in patients undergoing hip- and knee arthroplasty . Rivaroxaban was evaluated as superior to subcutaneously applied enoxaparine. Article brings a short review of pharmacologic characteristic as background of therapeutic recommendation to use the drug in a standard orally dose 10 mg once daily, without a necessity to adjust the dose individually or follow the treatment by laboratory monitoring. Absorption results in maximum blood concentration after 2.5 – 4h, area under blood concentration curve (AUC) incereases with a dose and elimination succeeds with a half time of 7-11h. An important property of rivaroxaban is a dual way of elimination. Substance undergoes from 2/3 metabolic change in liver and from 1/3 it is excreted via kidney. So, no reduction of administered dose is necessary in patients with a moderate liver or kidney function impairment.There was demonstrated a good predictability of above characterized kinetic behavior in individual patient. Correspondingly the pharmacodynamic effects followed by laboratory coagulation tests (prothrombine time, aPTT) were without a significant oscillations. Originality of rivaroxaban is given as through inhibition of fXa (advantegously at the higher level of coagulation cascade) as by a standard therapeutic response to single 10 mg dose given once daily orally. An other oral anticoagulant dabigatran interacts in the cascade at the lower level inhibiting thrombin, dosing has to be adjusted under some conditions and it was evaluated as non-inferior to enoxaparine in the same indication.
- Klíčová slova
- ortopedická chirurgie, prevence tromboembolie,
- MeSH
- chemoprofylaxe metody MeSH
- faktor XIa antagonisté a inhibitory MeSH
- farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- morfoliny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- ortopedické výkony MeSH
- pooperační komplikace prevence a kontrola MeSH
- thiofeny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- tromboembolie farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
