Targeting Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a promising therapeutic strategy for aberrant ALK-expressing malignancies including neuroblastoma, but resistance to ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK TKI) is a distinct possibility necessitating drug combination therapeutic approaches. Using high-throughput, genome-wide CRISPR-Cas9 knockout screens, we identify miR-1304-5p loss as a desensitizer to ALK TKIs in aberrant ALK-expressing neuroblastoma; inhibition of miR-1304-5p decreases, while mimics of this miRNA increase the sensitivity of neuroblastoma cells to ALK TKIs. We show that miR-1304-5p targets NRAS, decreasing cell viability via induction of apoptosis. It follows that the farnesyltransferase inhibitor (FTI) lonafarnib in addition to ALK TKIs act synergistically in neuroblastoma, inducing apoptosis in vitro. In particular, on combined treatment of neuroblastoma patient derived xenografts with an FTI and an ALK TKI complete regression of tumour growth is observed although tumours rapidly regrow on cessation of therapy. Overall, our data suggests that combined use of ALK TKIs and FTIs, constitutes a therapeutic approach to treat high risk neuroblastoma although prolonged therapy is likely required to prevent relapse.
- MeSH
- anaplastická lymfomová kináza * genetika metabolismus antagonisté a inhibitory MeSH
- apoptóza účinky léků genetika MeSH
- chemorezistence genetika účinky léků MeSH
- dibenzocyklohepteny * MeSH
- farnesyltranstransferasa * antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- GTP-fosfohydrolasy * genetika metabolismus MeSH
- inhibitory proteinkinas * farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- membránové proteiny metabolismus genetika MeSH
- mikro RNA * genetika metabolismus MeSH
- mutace MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- neuroblastom * farmakoterapie genetika patologie metabolismus MeSH
- piperidiny * farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyridiny * farmakologie terapeutické užití MeSH
- regulace genové exprese u nádorů účinky léků MeSH
- synergismus léků MeSH
- xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Akutní myeloidní leukemie je klonální maligní onemocnění krvetvorby postihující převážně starší nemocné. Dříve téměř vždy fatální onemocnění je dnes vyléčitelné u 35–40 % mladších nemocných. Základem kurativní léčby je již několik desítek let indukční chemoterapie podle protokolu “7 + 3”, následovaná konsolidační léčbou. Velká část pacientů léčených jen samotnou chemoterapií však záhy po léčbě prodělá relaps a umírá na progredující onemocnění. Alogenní transplantace krvetvorných buněk nadále představuje nejúčinnější konsolidační léčbu pro nemocné se střední a nepříznivou cytogenetickou prognózou. Cytogenetická a molekulárněbiologická vyšetření ukazují na velkou heterogenitu onemocnění. Akutní myeloidní leukemie vzniká často na podkladě rekurentních genetických změn, které představují možné terapeutické cíle pro nové léky. Perspektivou moderní léčby je molekulárně cílená terapie, která bude schopna v kombinaci s chemoterapií zastavit proliferaci a eradikovat maligně změněné hematopoetické buňky v kostní dřeni bez nutnosti podstoupit alogenní transplantaci krvetvorných buněk, analogicky léčbě akutní promyelocytární leukemie. Vzhledem ke stárnutí populace pacientů s akutní myeloidní leukemií neustále přibývá, a potřeba nových léků se tak stává urgentní. Lepší pochopení biologie onemocnění s vývojem nových skupin léků jsou předpokladem pro zásadní zlepšení prognózy nemocných. Článek přináší přehled současných terapeutických přístupů i nových léčebných modalit na poli léčby akutní myeloidní leukemie.
Acute myeloid leukaemia is a clonal malignant disease affecting mainly elderly patients. This previously nearly always fatal disease is now curable in 35–40 % of younger patients. The basis of curative therapy has for several decades been induction chemotherapy using the protocol “7 + 3”, followed by consolidation therapy. A large proportion of patients treated with chemotherapy alone undergo relapse soon after treatment and die from disease progression. Allogeneic stem cell transplantation remains the most effective consolidation strategy for patients with intermediate and unfavourable prognosis based on cytogenetics. Cytogenetic and molecular-biology analyses show high heterogeneity of the disease. Acute myeloid leukaemia often arises from recurrent genetic changes that represent potential therapeutic targets for new drugs. Modern treatment modalities should involve molecularly targeted therapy, capable of stopping proliferation, in combination with chemotherapy and eradication of malignantly modified hematopoietic cells in the bone marrow without the need for allogeneic stem cell transplantation, analogously to the treatment of acute promyelocytic leukaemia. As the population ages, the number of patients with acute myeloid leukaemia is constantly growing and the need for new drugs is becoming urgent. A better understanding of disease biology and the development of new classes of drugs are essential prerequisites for improving patient prognosis. The article presents a review of current therapeutic strategies and new treatment modalities in the field of acute myeloid leukaemia therapy.
- Klíčová slova
- hypometylační látky,
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie * diagnóza klasifikace terapie MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- azacytidin analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- cytarabin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- cytostatické látky terapeutické užití MeSH
- daunomycin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- farnesyltranstransferasa antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- indukční chemoterapie MeSH
- isocitrátdehydrogenasa antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- prognóza MeSH
- protinádorová antibiotika MeSH
- protinádorové antimetabolity MeSH
- transplantace kostní dřeně MeSH
- tyrosinkinasa 3 podobná fms antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- udržovací chemoterapie MeSH
- věkové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Manumycinová antibiotika jsou malou skupinou polyketidových látek, které se navzájem podobají svojí strukturou a vykazují výrazné antimikrobiální, protizánětlivé či protinádorové aktivity. Prozatím bohužel nebyl zcela prozkoumán vztah jednotlivých struktur molekul k těmto biologickým aktivitám ani nebyla popsána biosyntetická dráha většiny z těchto látek. Další výzkum v těchto oblastech by mohl v budoucnu vést k praktickému využití manumycinových antibiotik např. v lékařství.
Manumycin antibiotics represent small group of polyketide metabolites. They have similar structure and possess significant antimicrobial, anti-inflammatory or antitumor activities. To date, relationships of structure and biological activities have not been fully investigated. Also biosynthetic pathways of most manumycins are still not clear. Their further research could lead to application of manumycins e.g. in human medicine.
- MeSH
- antibakteriální látky * biosyntéza farmakokinetika chemie klasifikace MeSH
- farnesyltranstransferasa antagonisté a inhibitory biosyntéza farmakologie chemie MeSH
- grampozitivní bakteriální infekce farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- polyketidy * farmakologie chemie MeSH
- polynenasycené alkamidy farmakologie chemie MeSH
- protinádorové látky * farmakologie chemie MeSH
- Streptomyces MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- farnesyltranstransferasa antagonisté a inhibitory farmakologie terapeutické užití MeSH
- hematologie MeSH
- inhibitory proteinkinas farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- molekulární biologie MeSH
- monoklonální protilátky farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- nádorová transformace buněk genetika účinky léků MeSH
- onkologické ošetřovatelství MeSH
- signální transdukce fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Incidence nádorových onemocnění celosvětově vzrůstá, a to zvláště ve vyspělých zemích. To - kromě jiného - vede k intenzívnějšímu hledání nových léčebných metod a postupů. Většina pacientů je však stále diagnostikována v pokročilejších stadiích onemocnění, vyžadujících systémovou léčbu. Pokroky, kterých bylo při studiu biologie a chování nádorových buněk dosaženo, umožnily identifikovat některé molekuly a procesy pro tyto buňky specifické a zaměřit tak účinek protinádorových léčiv na konKrétní místa. Vznikla nová generace léčiv, která představuje významný terapeutický potenciál.
- Klíčová slova
- Herceptin, Erbitux, Vectibix, MabCampath, Mabthera, Mylotarg, Zevalin, Bexxar, Iressa, Tarceva, Tyverb, Tykerb, Glivec, Sprycel, Tasigna, Sugen, Sutent, Zactima, Arava, Nexavar, Xinaly, Velcade, Avastin, Myrin, Zarnestra, Sarasar, Zolinza, Telcyta, Vesanoid, Ontak, Trisenox, Targretin,
- MeSH
- buněčná diferenciace účinky léků MeSH
- CD antigeny imunologie klasifikace účinky léků MeSH
- farnesyltranstransferasa antagonisté a inhibitory MeSH
- glutathion-S-transferasa fí antagonisté a inhibitory MeSH
- histondeacetylasy MeSH
- inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas klasifikace terapeutické užití MeSH
- inhibitory angiogeneze klasifikace MeSH
- inhibitory histondeacetylas MeSH
- inhibitory matrixových metaloproteinas MeSH
- inhibitory proteasomu MeSH
- matrixové metaloproteinasy MeSH
- monoklonální protilátky klasifikace terapeutické užití MeSH
- proteasomový endopeptidasový komplex MeSH
- proteinkinasa C antagonisté a inhibitory MeSH
- raf kinasy antagonisté a inhibitory MeSH
- receptor erbB-2 imunologie účinky léků MeSH
- receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru antagonisté a inhibitory účinky léků MeSH
- tretinoin terapeutické užití MeSH
- tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory MeSH
- MeSH
- biologická terapie metody trendy využití MeSH
- farnesyltranstransferasa antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- hematologické nádory farmakoterapie genetika krev MeSH
- interakce mezi receptory a ligandy účinky léků MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky genetika imunologie terapeutické užití MeSH
- protinádorové látky terapeutické užití MeSH
- tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
