The molecular pathogenesis of follicular lymphoma (FL) was partially revealed 3 decades ago, with the discovery of the translocation that brings BCL2 under the influence of immunoglobulin heavy chain enhancers in a vast majority of cases. Despite the importance of this seminal observation, it has become increasingly clear that additional genetic alterations need to occur to trigger neoplastic transformation and disease progression. The evolution of FL involves developmental arrest and disruption of the normal function of one or more of epigenetic regulators including KMT2D/MLL2, EZH2, CBP/CREBBP, p300/EP300, and HIST1H1 in >95% of cases. B-cells "arrested" in germinal centers acquire dozens of additional genetic aberrations that influence key pathways controlling their physiological development including B Cell Receptor (BCR) signaling, PI3K/AKT, TLR, mTOR, NF-κB, JAK/STAT, MAPK, CD40/CD40L, chemokine, and interleukin signaling. Additionally, most cases of FL do not result from linear accumulation of genomic aberrations, but rather evolve from a common progenitor cell population by diverse evolution, creating multiple FL subclones in one patient. Moreover, one of the subclones might acquire a combination of aberrations involving genes controlling cell survival and proliferation including MDM2, CDKN2A/B, BCL6, MYC, TP53, β2M, FOXO1, MYD88, STAT3, or miR-17-92, and this can lead to the transformation of an initially indolent FL to an aggressive lymphoma (2%-3% risk per year). The complexity of the disease is also underscored by the importance of its interactions with the microenvironment that can substantially influence disease development and prognosis. Interpreting individual aberrations in relation to their impact on normal processes, their frequency, position in the disease evolution, and the consequences of their (co)occurrence, are the basis for understanding FL pathogenesis. This is necessary for the identification of patients with risk of early progression or transformation, for the development of novel targeted therapies, and for personalized treatment approaches. In this review, we summarize recent knowledge of molecular pathways and microenvironmental components involved in FL biology, and discuss them in the context of physiological B-cell development, FL evolution, and targeted therapies.
- MeSH
- biologické markery MeSH
- epigeneze genetická MeSH
- folikulární lymfom etiologie metabolismus patologie MeSH
- lidé MeSH
- nekódující RNA genetika MeSH
- protoonkogenní proteiny c-bcl-2 genetika metabolismus MeSH
- receptory antigenů B-buněk metabolismus MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- signální transdukce MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Molekulární podstata folikulárního lymfomu (FL) byla částečně poodhalena již poměrně dávno zjištěním, že téměř ve všech případech je v maligních B lymfocytech přítomna translokace genu BCL2 do oblasti kódující těžký řetězec imunoglobulinů. Tato aberace vede k ektopické a konstitutivní expresi antiapoptotického BCL2 v B lymfocytech. Samotná však zřejmě není pro vznik onemocnění postačující, což naznačují jak výsledky získané na myším modelu, tak i častý výskyt translokace BCL2 v B lymfocytech zdravých jedinců. Předpokládalo se, že musí existovat další aberace, jejichž výskyt je spojen se vznikem FL. K jejich odhalení přispěl nedávno rozvoj metod masivního paralelního sekvenování (sekvenování nové generace), díky kterému bylo popsáno množství genetických aberací, které provázejí vznik a progresi této malignity. Skutečnost, že některé z nich se vyskytují již v raných stadiích FL a jsou sdílené většinou pacientů, zásadně koriguje předešlou představu o vzniku tohoto onemocnění. FL navíc u nezanedbatelné části pacientů podléhá histologické transformaci do agresivnějšího onemocnění, což s sebou nese další specifické aberace. V tomto přehledovém článku shrnujeme nejnovější poznatky o molekulárních drahách zapojených v biologii FL a jejich význam v kontextu přirozeného vývoje B lymfocytů. Pochopení molekulární patogeneze FL je základem pro vývoj nových cílených léčiv, stratifikaci pacientů a možná i volbu léčby pro skupiny pacientů dle specifických aberací.
The molecular pathogenesis of follicular lymphoma (FL) was partially revealed by the discovery of BCL2 translocations to the region encoding the immunoglobulin heavy chain, which accompany the vast majority of cases. This aberration leads to the ectopic and constitutive expression of anti-apoptotic BCL2 protein in B-cells. Nevertheless, the aberration alone is not sufficient for FL development, which suggests necessity of further genetic aberrations acquisition for neoplastic transformation to FL. Their discovery has been enabled by recent progress in the field of massive parallel sequencing (next generation sequencing), which revealed high number of genetic aberrations connected with onset and progression of FL. The occurrence of many of these aberrations in the early stages of the disease, and the fact that they are shared by the majority of patients with FL, fundamentally changed our former understanding of the disease onset. Furthermore, in a large fraction of patients, FL undergoes histological transformation to a more aggressive lymphoma, which is also associated with specific genetic alterations. In this review, we summarize the current knowledge of molecular pathways connected with FL biology and discuss their role in the context of normal B-cell development. Understanding of FL biology is essential for the development of new targeted therapies and the stratification of patients, and potentially also for the selection of treatment for specific patients who share the same genetic aberrations.
- MeSH
- apoptóza MeSH
- B-lymfocyty fyziologie MeSH
- chromozomální aberace MeSH
- epigeneze genetická MeSH
- folikulární lymfom * etiologie MeSH
- geny myc MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA fyziologie MeSH
- mutace genetika MeSH
- protoonkogenní proteiny c-bcl-2 fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Nehodgkinské lymfomy (NHL) představují pestrou skupinu nádorů lymfatické tkáně, v jejichž diagnostice, klasifikaci a léčbě bylo dosaženo velkého pokroku. Tento přehled uvádí nejčastější podtypy NHL a možnosti jejich standardní léčby. V tabulkách jsou uvedeny nové léky, které se v léčbě pacientů s NHL zkoušejí a jejichž indikace dosud není zcela definitivně určena
Non-Hodgkin lymphomas (NHL) represent a heterogenous group of tumours originating from lymphoid tissue, where a great progress in diagnostics, classification and treatment has been achieved. This review presents the most common subtypes of NHL and their possibilities of standard treatment. New drugs tested in NHL without a standard indication are summarized in attached tables.
- MeSH
- antigen Ki-1 účinky léků MeSH
- antigeny CD20 účinky léků MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- celková dávka radioterapie normy MeSH
- difúzní velkobuněčný B-lymfom diagnóza etiologie farmakoterapie klasifikace MeSH
- folikulární lymfom diagnóza epidemiologie etiologie farmakoterapie MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- individualizovaná medicína MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie klasifikace využití MeSH
- krevní nemoci chemicky indukované imunologie MeSH
- kvalita života MeSH
- lidé MeSH
- lymfom z B-buněk marginální zóny diagnóza epidemiologie etiologie farmakoterapie MeSH
- lymfom z plášťových buněk diagnóza epidemiologie etiologie farmakoterapie MeSH
- monoklonální protilátky * aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- nehodgkinský lymfom * farmakoterapie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- progrese nemoci MeSH
- rituximab MeSH
- systémy cílené aplikace léků MeSH
- věkové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Folikulární lymfom je nejčastějším subtypem indolentního lymfomu. V článku přinášíme přehled současných znalostí o epidemiologii, patologii, klinickém průběhu a terapii folikulárního lymfomu.
Follicular lymphoma is the most common subtype of indolent lymphoma. We present current knowledges about epidemiology, patology, clinical course and therapy of follicular lymphoma.
- Klíčová slova
- klinický průběh,
- MeSH
- epidemiologie MeSH
- folikulární lymfom diagnóza etiologie terapie MeSH
- geny bcl-2 genetika MeSH
- hematologie metody trendy MeSH
- imunoterapie metody využití MeSH
- interferon alfa terapeutické užití MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- krevní obraz MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- nehodgkinský lymfom epidemiologie genetika klasifikace MeSH
- počítačová rentgenová tomografie metody využití MeSH
- progrese nemoci MeSH
- radioterapie metody využití MeSH
- rizikové faktory MeSH
- terapie MeSH
- translokace genetická MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Trávicí trakt je nejčastější lokalizací mimouzlinových forem nehodgkinských lymfomů (NHL), neboť až 40 % ze všech primárních mimouzlinových forem NHL postihuje gastrointestinální trakt. Téměř polovinu gastrointestinálních lymfomů tvoří indolentní formy, především MALT lymfomy. Z agresivních forem je nejčastější difuzní velkobuněčný B-lymfom. V práci jsou stručně uvedeny zásady diagnostiky a léčby těchto lymfomů.
- Klíčová slova
- mimouzlinové formy, MALT,
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie MeSH
- adjuvantní radioterapie MeSH
- antibakteriální látky MeSH
- chirurgie operační MeSH
- diagnostické techniky gastrointestinální MeSH
- difúzní velkobuněčný B-lymfom diagnóza etiologie terapie MeSH
- financování organizované MeSH
- folikulární lymfom diagnóza etiologie terapie MeSH
- gastrointestinální nádory diagnóza klasifikace terapie MeSH
- Helicobacter pylori izolace a purifikace patogenita MeSH
- imunoproliferační nemoc tenkého střeva diagnóza etiologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- lymfom z B-buněk marginální zóny diagnóza etiologie terapie MeSH
- lymfom diagnóza etiologie terapie MeSH
- mezioborová komunikace MeSH
- periferní T-buněčný lymfom diagnóza etiologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Východisko. Stanovit praktický význam sledování t(14;18) v periferní krvi u folikulárního lymfomu. Metody a výsledky. K detekci t(14;18) u 115 pacientů s folikulárním lymfomem jsme využili metod: FISH, dvoukolové nested a multiplex PCR vzorků krve, dřeně a uzlin. Pacienty s přestavbou MBR jsme sledovali kvantitativně real-time PCR. Intervaly testování t(14;18) v krvi byly během léčby 1 měsíc, po jejím ukončení první rok 2–3 měsíce, dále 4–6 měsíců. Pacienti byli v identických intervalech klinicky vyšetřeni, byl prováděn pravidelný restaging CT/PET. Klinický a „molekulární“ průběh byl porovnáván u každého pacienta zvlášť. Celkový záchyt t(14;18) bez ohledu na tkáň a metodu byl 97 %, přičemž FISH byla efektivnější oproti PCR (95 % vs. 72 %). V uzlinách byl naměřen významně vyšší počet kopií oproti dřeni (p=0,036) a krvi (p=0,014); 46/115 (40 %) pacientů bylo pozitivních pro MBR, u 33 z nich jsme sledovali dlouhodobě chování t(14;18) v periferní krvi (>6 měsíců, medián 33 měsíců). U 20/33 (61 %) nemocných korelovala molekulární i klinická odpověď, 7/33 (21 %) klinicky zrelabovalo v trvalé molekulární remisi. V případech 7 molekulárních relapsů jsme zjistili velmi krátký interval (0–5 měsíců, medián 3 měsíce) do klinického relapsu. Nebylo možné stanovit „prahovou kvantitu“ klinicky významného molekulárního relapsu. Trvalá molekulární remise byla asociována s trvalou klinickou remisí asi u 60 %, trvalá molekulární aktivita znamenala klinický relaps u 86 % nemocných. Závěry. Translokace t(14;18) je vysoce asociována s folikulárním lymfomem. Monitorování t(14;18) RQ PCR je v běžné praxi možné jen u části pacientů. I když lze pozorovat určitou korelaci klinické a molekulární odpovědi, sledování t(14;18) v periferní krvi má pro konkrétního pacienta jen omezený prognostický význam a nelze dle těchto výsledků řídit léčbu.
Background. Evaluation of practical value of monitoring t(14;18) in peripheral blood in follicular lymphoma. Methods and Results. t(14;18) was tested in 115 follicular lymphoma patients by methods: FISH, nested and multiplex PCR of blood, bone marrow and lymph node specimens. We tested the patients with rearrangement MBR quantitatively by real-time PCR. Testing intervals of t(14;18) in peripheral blood were 1 month during treatment, 2–3 months during the first year after the end of treatment, then every 4 to 6 months. Patients were clinically examined in the same intervals and regular restaging was done by CT/PET. Each patient was evaluatee separately. Total detection of t(14;18) was 97 % regardless tissue and methods of detection, FISH was superior to PCR (95 % vs 72 %). The higher number of copies were observed in lymph nodes in comparison to bone marrow (p=0,036) and peripheral blood (p=0,016); 46/115 (40 %) patients were positive for MBR, we followed up behaviour of t(14;18) in peripheral blood in 33 of them in long intervals (>6 months, med. 33 months). Molecular and clinical courses correlated in 20/33 (61 %) patients, 7/33 (21 %) clinically relapsed in lasting molecular remission. We found very short interval to clinical relaps in 7 cases of molecular relapses (0–5 months, median 3 months). We could not define “threshold quantity” of clinically important molecular relaps. Lasting molecular remission was associated with clinical in about 60 % cases; lasting molecular activity corresponded with clinical relaps in 86 % patients. Conclusions. t(14;18) is highly associated with follicular lymphoma. In practice, monitoring of t(14;18) is feasible only in part of patients. Even if there is some correlation of clinical and molecular course, monitoring of t(14;18) in blood bears only limited prognostic value for the concrete patient. The treatment of patient can not be accomplished on the basis of these results only.
Diagnostika hematologických malignit je v současnosti založena na morfologických kritériích, doplněných o analýzy několika molekulárních markerů. Uvnitř řady takto definovaných jednotek však pacienti vykazují heterogenní odpověď na aplikovanou léčbu a odlišně klinický vývoj onemocnění. Vyvstává tedy otázka, co je příčinou tohoto stavu? Selhávají stávající diagnostické metody nebo klasifikační systémy hematologických malignit? Zhoubné novotvary obecně představují chorobu genomu. Z tohoto důvodu je naděje vkládána do DNA čipů (DNA microarrays), neboť se jedná o zařízení schopné ve velmi krátkém čase paralelně detekovat a kvantifikovat expresi až desítky tisíc genů. DNA čipové analýzy nám umožňují globální pohled na genovou expresi nádoru a identifikaci molekulárních markerů dúležitých pro diagnostiku, klasifikaci a predikci nádorového onemocnění, zejména se zřetelem na vývoj a efektivní použití cílené terapie. V případě lymfoidních malignit DNA čipy již přinesly několik významných objevů s jednoznačným klinickým dopadem. Jejich souhrn přinášíme v našem přehledovém článku.
The diagnosis of hematologic malignancies is currently based on morphology and analysis of a few of molecular markers of cancer cells. Responses to treatment and clinical outcomes of patients within these diagnostic categories are heterogenous. What is the reason of this situation? The inadequacy of existing diagnostic methods or diagnostic categories? Cancer is, in essence, a genetic disease. DNA microarrays represents a tool capable of both detecting and quantifying expression of tens of thousands genes (expression profiling) in a very short period of time. On this account DNA micrarrays are used to identify new molecular markers important for diagnostic and clasification of cancer and prediction of treatment outcome. The aim of this review article is to introduce to some fundamental discoveries provided by microarray technology in lymphoid malignancies.
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- chronická lymfatická leukemie diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- difúzní velkobuněčný B-lymfom diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- exprese genu genetika účinky léků MeSH
- financování organizované MeSH
- folikulární lymfom diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- hematologické nádory diagnóza etiologie genetika MeSH
- lékařská onkologie metody trendy MeSH
- lidé MeSH
- lymfom z plášťových buněk diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- prognóza MeSH
- sekvenční analýza hybridizací s uspořádaným souborem oligonukleotidů metody využití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
