Súčasná konvenčná liečba generalizovanej myasténie gravis (gMG) má rôzne úskalia - neskorší nástup účinku niektorých liečiv, výskyt nežiaducich účinkov limitujúcich samotnú liečbu aj kvalitu života pacienta, nedostatočná účinnosť u malej skupiny pacientov. Preto sa vyvíjajú liečivá cielene ovplyvňujúce časti imunitného systému, ktoré sú v jednoznačnej kauzálnej súvislosti s etiopatogenézou MG. Výhodou týchto liekov je ich vysoká účinnosť a dobrý bezpečnostný profil. Ako sľubná terapeutická možnosť sa javia aj inhibítory komplementu, ktorý sa uplatňuje pri etiopatogenéze MG s pozitivitou protilátok proti acetylcholínovému receptoru (AChR). V našej práci opisujeme mechanizmus účinku ekulizumabu a ravulizumabu, prezentujeme výsledky klinických štúdií a ich liekový profil.
The current conventional treatment of generalized myasthenia gravis (gMG) has various pitfalls - later onset of effect of some drugs, occurrence of adverse effects limiting the treatment itself and the patient's quality of life, lack of effectiveness in a small group of patients. Therefore, new drugs are being developed that specifically affect parts of the immune system that are in a clear causal connection with the MG etiopathogenesis. The advantage of these drugs is their high efficiency and good safety profile. Complement inhibitors, which are used in the etiopathogenesis of MG with positivity of antibodies against the acetylcholine receptor (AChR), also appear as a promising therapeutic option. In our work, we describe the mechanism of action of eculizumab and ravulizumab, present the results of clinical studies and their drug profile.
Hemolytic uremic syndromes (HUSs) are a heterogeneous group of conditions, only some of which are mediated by complement (complement-mediated HUS). We report the outcome of the 2023 International Society of Nephrology HUS International Forum where a global panel of experts considered the current state of the art, identified areas of uncertainty, and proposed optimal solutions. Areas of uncertainty and areas for future research included the nomenclature of HUS, novel complement testing strategies, identification of biomarkers, genetic predisposition to atypical HUS, optimal dosing and withdrawal strategies for C5 inhibitors, treatment of kidney transplant recipients, disparity of access to treatment, and the next generation of complement inhibitors in complement-mediated HUS. The current rationale for optimal patient management is described.
- MeSH
- atypický hemolyticko-uremický syndrom genetika imunologie terapie farmakoterapie diagnóza MeSH
- biologické markery krev MeSH
- hemolyticko-uremický syndrom * terapie imunologie diagnóza MeSH
- inhibitory komplementu terapeutické užití MeSH
- komplement imunologie MeSH
- lidé MeSH
- nefrologie * normy metody MeSH
- společnosti lékařské normy MeSH
- transplantace ledvin škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Atypický (komplementem mediovaný) hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) je vzácné onemocnění s vysokým rizikem závažného orgánového postižení a smrti. Řadí se mezi trombotické mikroangiopatie a je charakterizován kombinací neimunitní hemolytické anemie, konsumpční trombocytopenie a poškození endotelu s následnou poruchou mikrocirkulace vedoucí k ischemickému poškození cílových orgánů, zejména ledvin. Laboratorní a klinické charakteristiky trombotických mikroangiopatií však splňuje celá řada stavů různé etiologie, což značně ztěžuje diferenciální diagnostiku tohoto onemocnění. Příčinou aHUS je geneticky podmíněné či získané narušení rovnováhy mezi aktivátory a regulátory alternativní dráhy komplementu, vedoucí k její trvalé aktivaci, tvorbě terminálních lytických komplexů a orgánovému postižení. U více než 50 % nemocných s aHUS je možné identifikovat mutaci v genech pro komplementární faktory, asi u 5–10 % pak nacházíme protilátky proti složkám komplementu (resp. faktoru H). U nositelů mutací může díky inkompletní genetické penetranci klinické onemocnění propuknout až v přítomnosti spouštěčů amplifikace komplementu, jako jsou např. infekce, operace či těhotenství. Identifikace kauzální mutace není pro diagnózu aHUS nezbytná, je ale důležitá pro stanovení prognózy, rizika relapsu při přerušení léčby či po transplantaci ledviny. Prognóza tohoto onemocnění se v posledních letech dramaticky zlepšila díky možnosti specifické léčby spočívající v podávání inhibitorů C5 složky komplementu, přesto zůstává limitována zejména rychlou a správnou diagnostikou a včasným zahájením léčby. Dosud nevyřešenými otázkami jsou také délka léčby, podmínky jejího ukončení či přerušení a také další sledování pacientů po prodělané atace tohoto vzácného onemocnění.
Atypical (or complement-mediated) haemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare disease with a high risk of severe organ damage and death. As a representative of thrombotic microangiopathies, it is defined by microangiopathic haemolytic anaemia, thrombocytopenia and endothelial cell damage resulting in ischemic target organ injury, especially kidney failure. A variety of clinical scenarios can have the features of thrombotic microangiopathies thus impeding the differential diagnosis of the underlying condition. aHUS is caused by a genetic or acquired defect in the regulation of the alternative complement pathway resulting in its persistent activation, formation of terminal membrane attacking complexes, microvascular endothelial damage and ischemic organ injury. Roughly 50% of patients have rare germline variants in complement genes, detection of antibodies against complement factors (CFH) is much less common. In carriers of these genetic mutations, due to the incomplete genetic penetrance of aHUS, a clinically significant disease often requires a complement-amplifying trigger such as infection, surgery or pregnancy. Identification of germline variants is not necessary for the diagnosis of aHUS; however, it is important for the estimation of prognosis and risk of relapse after treatment termination or kidney transplant. Thanks to new specific treatment options represented by complement inhibitors, the prognosis of patients with aHUS has improved rapidly, however, it remains dependent on rapid and correct diagnostics and early treatment initiation. Further discussed and unsolved questions relate to treatment duration and the possibility of its termination as well as further management and follow-up of patients after the episode of aHUS.
- Klíčová slova
- eculizumab,
- MeSH
- atypický hemolyticko-uremický syndrom * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory komplementu terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- plazmaferéza MeSH
- renální insuficience etiologie MeSH
- trombotické mikroangiopatie klasifikace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Paroxysmální noční hemoglobinurie je potenciálně závažné onemocnění krvetvorby s jasnou patofyziologií vzniku. Inhibitory C5 složky komplementu se staly globální první volbou léčby onemocnění. Pro pacienty s extravaskulární hemolýzou je v rámci léčby indikováno podání pegcetakoplanu. Další možností je nový blokátor alternativní dráhy komplementu iptakopan. Iptakopan prokázal v klinických studiích fáze III APPLY‐PNH a APPOINT‐PNH splnění primárních cílů studie, a to zvýšení hodnoty hemoglobinu minimálně o 20 g/l oproti výchozímu stavu a zvýšení koncentrace hemoglobinu alespoň na 120 g/l. Bezpečnostní profil iptakopanu je příznivý.
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is a potentially serious hematopoietic disease with a clear pathophysiology. Inhibitors of the complement component 5 have become the global first choice for the treatment of the disease. For patients with extravascular haemolysis, pegcetacoplan is indicated as part of treatment. Another option is a new alternative complement pathway inhibitor iptacopan. It was shown that iptacopan, in the phase III clinical trials APPLY‐PNH and APPOINT‐PNH, guaranteed the achievement of the primary objectives consisting of increase in haemoglobin levels by 20 g/l and to levels above 120 g/l. The safety profile of iptacopan is favorable.
- Klíčová slova
- iptakopan,
- MeSH
- alternativní dráha komplementu účinky léků MeSH
- hemoglobiny analýza MeSH
- humanizované monoklonální protilátky farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- inhibitory komplementu * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie * diagnóza farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
V článku sa uvádza prehľad súčasného stavu poznatkov o imunoterapii spektra ochorení neuromyelitis optica (NMOSD, neuromyelitis optica spectrum disorders). Zneschopnenie pri NMOSD je následkom atakov a relapsov choroby, na ktoré sa sústreďuje liečba. Diagnostickým biomarkerom ochorenia sú autoprotilátky proti aquaporínu 4 (AQP4-IgG), ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze poškodenia astrocytov. Nedávny pokrok v chápaní NMOSD viedol k vývoju nových terapií a overeniu ich účinnosti v randomizovaných kontrolovaných štúdiách. Pre pacientov s pozitívnymi protilátkami proti AQP4 boli schválené nové imunoterapie, ktoré majú potenciál znížiť aktivitu ochorenia redukciou relapsov, sú to ekulizumab, ravulizumab, inebilizumab a satralizumab.
The article provides an overview of the current state of knowledge about neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) immunotherapy. Therapy focuses on the relapses that determine disability in NMOSD. Autoantibodies against aquaporin 4 (AQP4-IgG) are a diagnostic biomarker of the disease and have an important role in the pathogenesis of damage to astrocytes. Recent advances in the understanding of NMOSD have led to the development of new therapies and validation of their effectiveness in randomized controlled trials. New immunotherapies have been approved for patients with positive AQP4-igG antibodies, with the potential to reduce the number of relapses, namely eculizumab, ravulizumab, inebilizumab and satralizumab.
- MeSH
- akvaporin 4 imunologie MeSH
- B-lymfocyty účinky léků MeSH
- imunosupresiva farmakologie klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- imunoterapie klasifikace metody MeSH
- inhibitory interleukinu-6 farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- inhibitory komplementu farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- lymfocytární deplece metody MeSH
- monoklonální protilátky farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- neuromyelitis optica * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Klíčová slova
- Ultomiris, Ravulizumab,
- MeSH
- dospělí MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- indukce remise MeSH
- inhibitory komplementu * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie * diagnóza genetika komplikace MeSH
- transfuze erytrocytů metody MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Myasthenia gravis je vzácné chronické autoimunitní onemocnění postihující nervosvalové spojení. Vedle režimových opatření a symptomatické léčby inhibitory cholinesterázy je terapie zaměřena na imunomodulační léčbu a v indikovaných případech thymektomii. Do imunomodulační terapie akutních stavů řadíme plazmaferézu a intravenózní imunoglobuliny, velká část pacientů užívá chronicky perorální kortikoidy a/nebo imunosupresiva. V posledních letech se rozšiřuje zejména nabídka biologické léčby. Nově o inhibitory C5 složky komplementu a blokátory neonatálních Fc receptorů. Jako první schválené jsou v ČR ekulizumab a efgartigimod. Ekulizumab je indikován u séropozitivní refrakterní generalizované myasthenia gravis. Efgartigimod je schválen jako přídatná terapie ke standardní léčbě dospělých pacientů s generalizovanou formou myasthenia gravis a pozitivním nálezem protilátek proti acetylcholinovým receptorům.
Myasthenia gravis is a rare chronic autoimmune disease affecting the neuromuscular junction. Basic therapeutic procedures include lifestyle regimen, cholinesterase inhibitor symptomatic and immunomodulatory treatment, and thymectomy in indicated cases. We can influence myasthenia gravis immunopathogenesis acutely with plasmapheresis or intravenous immunoglobulins or orally with long-term corticoid and/or immunosuppressive treatment. In recent years, various biological treatments have been expanding, including C5 complement inhibitors and blockers of neonatal Fc receptors. First approved in the Czech Republic are eculizumab and efgartigimod. Eculizumab is indicated for seropositive refractory generalized myasthenia gravis. Efgartigimod is approved as add on therapy for the standard treatment of adult patients with generalized myasthenia gravis who are positive for antibodies against the acetylcholine receptor.
- Klíčová slova
- efgartigimod, ekulizumab,
- MeSH
- glukokortikoidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- humanizované monoklonální protilátky farmakologie terapeutické užití MeSH
- imunomodulace MeSH
- inhibitory komplementu farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- myasthenia gravis * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
INTRODUCTION: Hemolysis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is complement-mediated due to the lack of complement inhibitors in the hemopoietic cell membranes, making complement inhibition the best approach to manage PNH. Three complement inhibitors are approved by the European Medicines Agency as targeted therapy for PNH: eculizumab and ravulizumab, two humanized monoclonal antibodies targeting the same complement 5 (C5) epitope, approved in 2007 and 2019, respectively, and the more recently approved cyclic peptide, the complement 3 (C3) inhibitor pegcetacoplan. Although national and international PNH treatment guidelines exist, they do not take into consideration the latest clinical trial evidence. Given the lack of evidence-based data for some clinical situations encountered in real life, we identified specific populations of patients who may benefit from switching to proximal C3 from terminal C5 inhibition. METHODS: The expert recommendations presented here were created using a Delphi-like process by a group of expert PNH specialists across Central Europe. Based on an initial advisory board meeting discussion, recommendations were prepared and reviewed as part of a Delphi survey to test agreement. RESULTS: Using a systematic approach, literature databases were searched for relevant studies, and 50 articles were reviewed by the experts and included as supporting evidence. CONCLUSION: Implementation of these recommendations uniformly across healthcare institutions will promote the best use of complement inhibition in managing PNH, and has the potential to positively impact patient outcomes in Central Europe and worldwide.
- MeSH
- inhibitory komplementu terapeutické užití metabolismus MeSH
- komplement C3 metabolismus terapeutické užití MeSH
- komplement C5 terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie MeSH
- znalecký posudek MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- systematický přehled MeSH
- Geografické názvy
- Evropa MeSH
Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) je vzácné, život ohrožující onemocnění řadící se mezi trombotické mikroangiopatie. Je charakterizováno přítomností mikroangiopatické hemolytické anemie, trombocytopenie a akutního poškození ledvin. Příčinou onemocnění je dysregulace aktivity komplementu, přičemž více než polovina případů vzniká v důsledku vrozených či získaných abnormalit alternativní cesty komplementu. Terapie aHUS je obvykle zahajována bez znalosti konkrétní diagnózy; do 24 hodin by měla být započata výměnná plazmaferéza či podávání infuzí plazmy. Léčbou volby u nemocných s prokázaným aHUS je inhibitor C5 složky komplementu ekulizumab, který blokuje štěpení C5 a brání tvorbě membránu atakujícího komplexu, čímž přímo potlačuje mechanismus vzniku onemocnění. Alternativou ekulizumabu je novější inhibitor C5 složky ravulizumab, který se vyznačuje srovnatelnou účinností, má však 4násobně delší biologický poločas, což umožňuje jeho aplikaci v 8týdenních intervalech. Nižší frekvence infuzí je přitom jedním z nejvýznamnějších faktorů, které zlepšují kvalitu života pacientů. V klinických studiích je zkoumána i řada dalších léčiv zaměřených na komplement, která mohou v budoucnu nabídnout další možnosti terapie.
Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare, life-threatening disease classified as a thrombotic microangiopathy. It is characterized by the presence of microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute kidney injury. The cause of the disease is dysregulation of complement activity, with more than half of the cases resulting from congenital or acquired abnormalities of the alternative complement pathway. Therapy for aHUS is usually initiated without knowledge of the specific diagnosis; plasmapheresis or plasma infusions should be started within 24 hours. The treatment of choice for patients with established aHUS is the C5 complement component inhibitor eculizumab, which blocks C5 cleavage and prevents the formation of the membrane-attacking complex, thereby directly suppressing the mechanism of disease. An alternative to eculizumab is the newer C5 inhibitor ravulizumab, which has comparable efficacy but a 4-fold longer biological half-life, allowing it to be administered at 8-week intervals. The lower frequency of infusions is one of the most important factors improving the quality of life of patients. A number of other complement-targeted drugs are also being investigated in clinical trials and may offer additional therapeutic options in the future.
- Klíčová slova
- Ravulizumab, ekulizumab,
- MeSH
- atypický hemolyticko-uremický syndrom * farmakoterapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory komplementu * farmakologie terapeutické užití MeSH
- komplement C3 antagonisté a inhibitory účinky léků MeSH
- komplement C5 antagonisté a inhibitory účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- plazmaferéza metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Pegcetakoplan (Aspaveli, Sobi) je prvním inhibitorem C3 složky komplementu schváleným pro terapii paroxysmální noční hemoglobinurie. Subkutánně podávaný pegcetakoplan inhibuje štěpení C3 na C3a a C3b a aktivaci dalších částí komplementové kaskády, čímž reguluje intravaskulární i extravaskulární hemolýzu. Jeho účinnost byla demonstrována u dosud neléčených pacientů ve studii PRINCE i u pacientů již léčených inhibitorem C5 ve studii PEGASUS – v této studii byla prokázána superiorita pegcetakoplanu oproti ekulizumabu z hlediska zvýšení hodnoty hemoglobinu a non-inferiorita pegcetakoplanu oproti ekulizumabu z hlediska podílu pacientů bez závislosti na transfuzích a změny absolutního počtu retikulocytů. V obou studiích vedla terapie pegcetakoplanem ke klinicky významnému zmírnění únavy a zlepšení kvality života nemocných. Léčba pegcetakoplanem byla dobře snášena.
Pegcetacoplan (Aspaveli, Sobi) is the first complement component 3 (C3) inhibitor approved for the treatment of paroxysmal noctural haemoglobinuria. Subcutaneous pegcetacoplan inhibits the cleavage of C3 into C3a and C3b and the downstream effectors of complement activation, thereby regulating both intravascular and extravascular haemolysis. Its efficacy has been demonstrated in treatment na�ve patients in the PRINCE trial and in patients formerly treated with C5 inhibitor in the PEGASUS trial – in this study, pegcetacoplan was shown to be superior to eculizumab in terms of increased haemoglobin levels and noninferior to eculizumab in terms of the proportion of transfusion independent patients and change in the absolute reticulocyte count. In both trials, pegcetacoplan therapy led to a clinically meaningful alleviation of fatigue and improvement in the quality of life of the patients. The treatment with pegcetacoplan was well tolerated.
- Klíčová slova
- Pegcetakoplan,
- MeSH
- cyklické peptidy * farmakologie terapeutické užití MeSH
- hemolýza imunologie MeSH
- inhibitory komplementu terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- komplement C5 antagonisté a inhibitory MeSH
- lidé MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie imunologie patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
