BACKGROUND: Colorectal cancer (CRC) is a common, fatal cancer. Identifying subgroups who may benefit more from intervention is of critical public health importance. Previous studies have assessed multiplicative interaction between genetic risk scores and environmental factors, but few have assessed additive interaction, the relevant public health measure. METHODS: Using resources from CRC consortia, including 45,247 CRC cases and 52,671 controls, we assessed multiplicative and additive interaction (relative excess risk due to interaction, RERI) using logistic regression between 13 harmonized environmental factors and genetic risk score, including 141 variants associated with CRC risk. RESULTS: There was no evidence of multiplicative interaction between environmental factors and genetic risk score. There was additive interaction where, for individuals with high genetic susceptibility, either heavy drinking (RERI = 0.24, 95% confidence interval [CI] = 0.13, 0.36), ever smoking (0.11 [0.05, 0.16]), high body mass index (female 0.09 [0.05, 0.13], male 0.10 [0.05, 0.14]), or high red meat intake (highest versus lowest quartile 0.18 [0.09, 0.27]) was associated with excess CRC risk greater than that for individuals with average genetic susceptibility. Conversely, we estimate those with high genetic susceptibility may benefit more from reducing CRC risk with aspirin/nonsteroidal anti-inflammatory drugs use (-0.16 [-0.20, -0.11]) or higher intake of fruit, fiber, or calcium (highest quartile versus lowest quartile -0.12 [-0.18, -0.050]; -0.16 [-0.23, -0.09]; -0.11 [-0.18, -0.05], respectively) than those with average genetic susceptibility. CONCLUSIONS: Additive interaction is important to assess for identifying subgroups who may benefit from intervention. The subgroups identified in this study may help inform precision CRC prevention.
- MeSH
- dieta MeSH
- dospělí MeSH
- genetická predispozice k nemoci * MeSH
- index tělesné hmotnosti MeSH
- interakce genů a prostředí * MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- kolorektální nádory * genetika epidemiologie MeSH
- kouření škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- logistické modely MeSH
- pití alkoholu MeSH
- rizikové faktory MeSH
- senioři MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Doporučené postupy klinické péče o nosiče patogenních variant v klinicky relevantních genech predisponujících ke vzniku Lynchova syndromu a karcinomu kolorekta definují kroky primární a sekundární prevence, která by měla být osobám ve vysokém riziku vzniku dědičných nádorů v ČR poskytnuta. Tvorba doporučených postupů byla organizována pracovní skupinou onkogenetiky Společnosti lékařské genetiky a genomiky při České lékařské společnosti J. E. Purkyně ve spolupráci se zástupci onkologie, onkogynekologie a gastroenterologie. Doporučené postupy vycházejí z aktuálních doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) a zohledňují kapacitní možnosti našeho zdravotnictví.
The guidelines for clinical practice for carriers of pathogenic variants in clinically relevant genes predisposing to Lynch syndrome and colorectal cancer define the steps of primary and secondary prevention that should be provided to the individuals at high risk of developing hereditary cancer in the Czech Republic. The drafting of the guidelines was organized by the Oncogenetics Working Group of the Society for Medical Genetics and Genomics of J. E. Purkyně Czech Medical Society, in cooperation with representatives of oncology, oncogynecology, and gastroenterology. The guidelines are based on the current recommendations of the National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society of Medical Oncology (ESMO) and take into account the capacity of the Czech healthcare system.
- MeSH
- adhezní molekula epiteliálních buněk genetika MeSH
- dědičné nepolypózní kolorektální nádory genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci * genetika MeSH
- kolorektální nádory * genetika MeSH
- mismatch repair endonukleáza PMS2 genetika MeSH
- MutL homolog 1 genetika MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
- zárodečné mutace genetika MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Colorectal cancer (CRC) is a leading global cause of illness and death. There is a need for identification of better prognostic markers beyond traditional clinical variables like grade and stage. Previous research revealed that abnormal expression of cytokeratin 7 (CK7) and loss of the intestinal-specific Special AT-rich sequence-binding protein 2 (SATB2) are linked to poor CRC prognosis. This study aimed to explore these markers' prognostic significance alongside two extraintestinal mucins (MUC5AC, MUC6), claudin 18, and MUC4 in 285 CRC cases using immunohistochemistry on tissue microarrays (TMAs). CK7 expression and SATB2-loss were associated with MUC5AC, MUC6, and claudin 18 positivity. These findings suggest a distinct "non-intestinal" immunohistochemical profile in CRC, often right-sided, SATB2-low, with atypical expression of CK7 and non-colorectal mucins (MUC5AC, MUC6). Strong MUC4 expression negatively impacted cancer-specific survival (hazard ratio = 2.7, p = 0.044). Genetic analysis via next-generation sequencing (NGS) in CK7 + CRCs and those with high MUC4 expression revealed prevalent mutations in TP53, APC, BRAF, KRAS, PIK3CA, FBXW7, and SMAD4, consistent with known CRC mutation patterns. NGS also identified druggable variants in BRAF, PIK3CA, and KRAS. CK7 + tumors showed intriguingly common (31.6%) BRAF V600E mutations corelating with poor prognosis, compared to the frequency described in the literature and databases. Further research on larger cohorts with a non-colorectal immunophenotype and high MUC4 expression is needed.
- MeSH
- dospělí MeSH
- fenotyp MeSH
- fosfatidylinositol-3-kinasy třídy I genetika metabolismus MeSH
- imunohistochemie * MeSH
- keratin-7 metabolismus genetika MeSH
- kolorektální nádory * genetika patologie metabolismus mortalita MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mucin 4 genetika metabolismus MeSH
- mucin 5AC genetika metabolismus MeSH
- mucin 6 genetika metabolismus MeSH
- mutace MeSH
- nádorové biomarkery * genetika metabolismus MeSH
- prognóza MeSH
- protoonkogenní proteiny B-Raf genetika MeSH
- protoonkogenní proteiny p21(ras) genetika MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- transkripční faktory MeSH
- vazebné proteiny DNA v oblastech připojení k matrix * genetika metabolismus MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Despite extensive research, the molecular role of AGR2 in the progression and metastasis of colorectal cancer (CRC) has not been fully characterized. We used quantitative mass spectrometry (SWATH MS) to identify differentially expressed proteins in paired CRC cell models of the SW480 and SW620 cell lines in response to AGR2 protein level manipulation. Relying on the results from SWATH MS and subsequent immunochemical validation, we selected NMP3 as the top candidate protein associated with AGR2 in CRC tumour cells in our screen. RT‒qPCR and immunochemical analysis confirmed the involvement of AGR2-mediated regulation of NPM3 at the transcriptional and posttranscriptional levels. Since PD-L1 is a constituent of the NPM3 regulatory axis, we aimed to correlate the changes in PD-L1 to the differential expression of AGR2 in our cell models. We found that AGR2 positively regulates PD-L1 levels in both SW480 and SW620 cell lines; additionally, several different CRC patient transcriptome cohorts confirmed the association of AGR2 with PD-L1. Our work reveals a new AGR2-NPM3 regulatory axis and the involvement of AGR2 in the regulation of PD-L1, which paves the way for the association of AGR2 with immune evasion in CRC cells.
- MeSH
- antigeny CD274 * metabolismus genetika MeSH
- jaderné proteiny metabolismus genetika MeSH
- kolorektální nádory * genetika metabolismus patologie MeSH
- lidé MeSH
- mukoproteiny * metabolismus genetika MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nukleofosmin * MeSH
- onkogenní proteiny * metabolismus genetika MeSH
- proteiny * metabolismus genetika MeSH
- regulace genové exprese u nádorů * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Východiska: Přestože je bevacizumab prvním biologickým léčivem schváleným pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC), neexistuje žádný zavedený DNA biomarker, který by zlepšil jeho účinnost a personalizoval léčbu. Materiál a metody: Sledováno bylo 30 pacientů s mCRC na terapii bevacizumabem (15 s dobrou odpovědí a 15 se špatnou odpovědí) z Fakultní nemocnice Olomouc. Pro analýzu variací v počtu kopií genů (copy number variation – CNV) byly použity vzorky FFPE a OncoScan FFPE Assay Kit, který zachycuje přibližně 900 nádorových genů. Výsledky: Ve skupině dobře reagujících pacientů bylo jako potenciálně významné pozitivní prediktivní nádorové biomarkery léčby bevacizumabem identifikováno 102 genů (klasifikovaných jako ATPázy, typ AAA, neuronální přenos signálu, regulace transkripce a domény typu PH superior). Ve špatně reagující skupině bylo identifikováno 74 potenciálně negativních prediktivních genů (klasifikovaných jako galektiny, signální dráha Jak-STAT, kaskáda MAPK, diferenciace a doména asociovaná s F-boxem). Závěr: V pilotní studii jsme našli slibné biomarkery variace počtu kopií odpovědi na bevacizumab v FFPE vzorcích nádorů pacientů s mCRC. Validační fáze by měla být zaměřena zejména na geny spojené s angiogenezí (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36 a MYC), tumorigenezí (DVL1) a proliferací tumoru (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10 a MAP4K1).
Background: Despite bevacizumab being the first biological agent approved for the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC), there is not any established DNA biomarker to improve its efficacy and personalize the treatment. Materials and methods: Thirty patients with mCRC on bevacizumab therapy (15 with a good response and 15 with a poor response) from the University Hospital Olomouc were followed. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples were used for copy number variation (CNV) analysis using the OncoScan FFPE Assay Kit in order to capture approx. 900 tumor genes. Results: In the group of good responding patients, 102 genes (classified as ATPases, type AAA, neuronal signal transmission, regulation of transcription, and superior domain PH type), potentially significant positive predictive tumor biomarkers of bevacizumab treatment, were found. In the poorly responding group, 74 potentially negative predictive genes (classified as galectines, Jak-STAT signalling pathway, MAPK cascade, differentiation, and F-box associated domain) were identified. Conclusion: In the pilot study, we found promising copy number variation biomarkers of bevacizumab response in FFPE samples of mCRC patients. The validation phase should be focused especially on the genes associated with angiogenesis (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36, and MYC), tumorigenesis (DVL1), and tumor proliferation (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10, and MAP4K1).
- MeSH
- bevacizumab aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kolorektální nádory * diagnóza farmakoterapie genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- nádorové biomarkery analýza genetika MeSH
- pilotní projekty MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- variabilita počtu kopií segmentů DNA MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
BACKGROUND: Colorectal cancer is still the second leading cause of cancer-related deaths and thus biomarkers allowing prediction of the resistance of patients to therapy and estimating their prognosis are needed. We designed a panel of 558 genes with pharmacogenomics records related to 5-fluorouracil resistance, genes important for sensitivity to other frequently used drugs, major oncodrivers, and actionable genes. We performed a target enrichment sequencing of DNA from tumors and matched blood samples of patients, and compared the results with patient prognosis stratified by systemic adjuvant chemotherapy. RESULTS: The median number of detected variants per tumor sample was 18.5 with 4 classified as having a high predicted functional effect and 14.5 moderate effect. APC, TP53, and KRAS were the most frequent mutated genes (64%, 59%, and 42% of mutated samples, respectively) followed by FAT4 (23%), FBXW7, and PIK3CA (16% for both). Patients with advanced stage III had more frequently APC, TP53, or KRAS mutations than those in stages I or II. KRAS mutation counts followed an increasing trend with grade (G1 < G2 < G3). The response to adjuvant therapy was worse in carriers of frameshift mutations in APC or 12D variant in KRAS, but none of these oncodrivers had prognostic value. Carriage of somatic mutations in any of the genes ABCA13, ANK2, COL7A1, NAV3, or UNC80 had prognostic relevance for worse overall survival (OS) of all patients. In contrast, mutations in FLG, GLI3, or UNC80 were prognostic in the same direction for patients untreated, and mutations in COL6A3, LRP1B, NAV3, RYR1, RYR3, TCHH, or TENM4 for patients treated with adjuvant therapy. The first association was externally validated. From all germline variants with high or moderate predicted functional effects (median 326 per patient), > 5% frequency and positive Manhattan plot based on 3-year RFS, rs72753407 in NFACS, rs34621071 in ERBB4, and rs2444274 in RIF1 were significantly associated with RFS, OS or both. CONCLUSIONS: The present study identified several putative somatic and germline genetic events with prognostic potential for colorectal cancer that should undergo functional characterization.
- MeSH
- chemorezistence genetika MeSH
- dospělí MeSH
- F-Box a WD repetice obsahující protein 7 genetika MeSH
- farmakogenetika metody MeSH
- fluorouracil terapeutické užití MeSH
- fosfatidylinositol-3-kinasy třídy I MeSH
- kolorektální nádory * genetika farmakoterapie patologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- nádorový supresorový protein p53 genetika MeSH
- prognóza MeSH
- protein familiární adenomatózní polypózy genetika MeSH
- protoonkogenní proteiny p21(ras) genetika MeSH
- senioři MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Metastatický kolorektální karcinom je v současnosti stále nevyléčitelné onemocnění. Nicméně díky pokrokům v systémové terapii se medián přežití pacientů významně prodlužuje. Prodlužování celkového přežití je podmíněno více personalizovanou terapií dle ne/přítomnosti molekulárních alterací. Jednou z těchto relativně nově zkoumaných alterací a novým cílem terapie je HER2 pozitivní metastatický kolorektální karcinom. Cílem tohoto článku je podat stručný přehled současných možností léčby této specifické podskupiny.
Metastatic colorectal cancer is currently still an incurable disease. However, thanks to advances in systemic therapy, the median survival of patients is increasing. The prolongation of overall survival is due to more personalized therapy according to the absence/presence of molecular alterations. One of these relatively newly investigated alterations and a novel target for therapy is HER2-positive metastatic colorectal cancer. The aim of this article is to provide a brief overview of current therapeutic options for this specific subset of metastatic disease.
- MeSH
- amplifikace genu MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- cílená molekulární terapie metody MeSH
- geny erbB-2 MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- klinické laboratorní techniky MeSH
- kolorektální nádory * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- prognóza MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Genome-wide association studies (GWAS) have identified more than 200 common genetic variants independently associated with colorectal cancer (CRC) risk, but the causal variants and target genes are mostly unknown. We sought to fine-map all known CRC risk loci using GWAS data from 100,204 cases and 154,587 controls of East Asian and European ancestry. Our stepwise conditional analyses revealed 238 independent association signals of CRC risk, each with a set of credible causal variants (CCVs), of which 28 signals had a single CCV. Our cis-eQTL/mQTL and colocalization analyses using colorectal tissue-specific transcriptome and methylome data separately from 1299 and 321 individuals, along with functional genomic investigation, uncovered 136 putative CRC susceptibility genes, including 56 genes not previously reported. Analyses of single-cell RNA-seq data from colorectal tissues revealed 17 putative CRC susceptibility genes with distinct expression patterns in specific cell types. Analyses of whole exome sequencing data provided additional support for several target genes identified in this study as CRC susceptibility genes. Enrichment analyses of the 136 genes uncover pathways not previously linked to CRC risk. Our study substantially expanded association signals for CRC and provided additional insight into the biological mechanisms underlying CRC development.
- MeSH
- Asijci * genetika MeSH
- běloši * genetika MeSH
- celogenomová asociační studie * MeSH
- genetická predispozice k nemoci * MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- kolorektální nádory * genetika MeSH
- lidé MeSH
- lokus kvantitativního znaku * MeSH
- mapování chromozomů MeSH
- sekvenování exomu MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- transkriptom MeSH
- východní Asiaté MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
