Selective inhibition of histone deacetylase 6 (HDAC6) is being recognized as a therapeutic approach for cancers. In this study, we designed a new HDAC6 inhibitor, named Suprastat, using in silico simulations. X-ray crystallography and molecular dynamics simulations provide strong evidence to support the notion that the aminomethyl and hydroxyl groups in the capping group of Suprastat establish significant hydrogen bond interactions, either direct or water-mediated, with residues D460, N530, and S531, which play a vital role in regulating the deacetylase function of the enzyme and which are absent in other isoforms. In vitro characterization of Suprastat demonstrates subnanomolar HDAC6 inhibitory potency and a hundred- to a thousand-fold HDAC6 selectivity over the other HDAC isoforms. In vivo studies reveal that a combination of Suprastat and anti-PD1 immunotherapy enhances antitumor immune response, mediated by a decrease of protumoral M2 macrophages and increased infiltration of antitumor CD8+ effector and memory T-cells.

• MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny chemická syntéza   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• histondeacetylasa 6 antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• imunologické faktory chemická syntéza   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie MeSH
• inhibitory histondeacetylas chemická syntéza   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• jaterní mikrozomy metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• krystalografie rentgenová MeSH
• kyseliny hydroxamové chemická syntéza   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   terapie   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• racionální návrh léčiv MeSH
• simulace molekulární dynamiky MeSH
• vazba proteinů MeSH
• vodíková vazba MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

This open-label, single-arm phase II study examined efficacy, safety, pharmacokinetics, and biomarkers of histone deacetylase (HDAC) inhibitor resminostat in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Thirty-seven heavily pretreated patients received 600 (19 patients) or 800 mg (18 patients) oral resminostat daily for the initial 5 days of 14-day treatment cycles. Objective response rate (ORR) (primary) was 34% reaching disease control in 54% patients. Most patients (69%) showed reduced tumor size and reduced [18F]-FDG uptake in target lesions (71%). Median progression-free survival (PFS) was 2.3 months (95%CI [1.3; 3.3]) and median overall survival (OS) was 12.5 months (95%CI [9.6; 18.6]). Patients who responded or stabilized under resminostat had a 10-month longer OS than patients who progressed. Efficacy assessment, pharmacodynamics, and exploratory biomarker results followed plasma levels, showed target engagement and epigenetic modulations. Common drug-related adverse events (AEs) were nausea, vomiting, anemia, thrombocytopenia, and fatigue, mainly grade 1 or 2.

• MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• biologické markery MeSH
• chemorezistence MeSH
• dospělí MeSH
• Hodgkinova nemoc diagnóza   farmakoterapie   etiologie   mortalita   MeSH
• inhibitory histondeacetylas aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• kyseliny hydroxamové aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• opakovaná terapie MeSH
• PET/CT MeSH
• pozitronová emisní tomografie MeSH
• recidiva MeSH
• senioři MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• indoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory histondeacetylas * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kyseliny hydroxamové aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• mnohočetný myelom * farmakoterapie   MeSH
• panobinostat MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

4-Carboxy-α-[3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]-benzenepropanoic acid 1 is a potent hydroxamate-based inhibitor of glutamate carboxypeptidase II. In an attempt to improve its poor oral pharmacokinetics, we synthesized a series of prodrugs by masking its hydrophilic hydroxamate group. Prodrugs were evaluated for oral availability in mice and showed varying degree of plasma exposure to 1. Of these, para-acetoxybenzyl-based, 4-(5-(((4-acetoxybenzyl)oxy)amino)-2-carboxy-5-oxopentyl)benzoic acid, 12, provided 5-fold higher plasma levels of 1 compared to oral administration of 1 itself. Subsequently, para-acetoxybenzyl-based prodrugs with additional ester promoiety(ies) on carboxylate(s) were examined for their ability to deliver 1 to plasma. Isopropyloxycarbonyloxymethyl (POC) ester 30 was the only prodrug that achieved substantial plasma levels of 1. In vitro metabolite identification studies confirmed stability of the ethyl ester of benzoate while the POC group was rapidly hydrolyzed. At oral daily dose-equivalent of 3 mg/kg, 12 exhibited analgesic efficacy comparable to dose of 10 mg/kg of 1 in the rat chronic constrictive injury model of neuropathic pain.

• MeSH
• analgetika chemie   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• aplikace orální MeSH
• esterifikace MeSH
• glutamátkarboxypeptidasa II antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• inhibitory enzymů chemie   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kyseliny hydroxamové chemie   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• neuralgie farmakoterapie   enzymologie   MeSH
• objevování léků MeSH
• potkani Sprague-Dawley MeSH
• prekurzory léčiv chemie   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• buněčný cyklus účinky léků   MeSH
• inhibitory histondeacetylas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kostní dřeň MeSH
• kyselina valproová farmakologie   MeSH
• kyseliny hydroxamové farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• plazmocelulární leukemie * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• proliferace buněk MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Mnohočetný myelom je druhým nejčastějším krevním nádorovým onemocněním. Od začátku tohoto tisíciletí se dostala do běžné klinické praxe nová účinná léčiva thalidomid, lenalidomid a bortezomib. V posledních pěti letech došlo v léčbě k významnému pokroku souvisejícímu s objevem dalších vysoce účinných léků, které zásadně zlepšují prognózu nemocných. Carfilzomib je nový, doposud nejúčinnější inhibitor proteasomu, ixazomib je prvním perorálním příprav-kem ze skupiny inhibitorů proteasomu. Novým léčivem ze skupiny imunomodulačních léků je pomalidomid. Objevily se i nové skupiny léčiv, které dosud nebyly v léčbě pacientů s myelomem využívány. Jde především o monoklonální protilátky, u kterých nebyly až na reakce související s infuzí zaznamenány zásadní nežádoucí účinky. Elotuzumab je indikován v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem a účinnější daratumumab je zatím indikován v monoterapii. Druhou novou skupinou léčiv jsou inhibitory histondeacetyláz, jejich zástupcem je panobinostat, který je používán v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Při pokračování aktuálního trendu léčby s významným zlepšováním léčebných výsledků se dá předpokládat dosažení dlouhodobých remisí až u 30 % nemocných s mnohočetným myelomem a desetileté přežití u nejméně 50 % nemocných. Mnohočetný myelom dnes považu-jeme za vyléčitelný u přibližně 10–15 % nemocných a urychlené zavedení nejúčinnějších léků do první linie vyléčitelnost dále zlepší.

Multiple myeloma is the second most common malignant haematological disease. Several new drugs, including thalidomide, lenalidomide, and bortezomib have entered routine clinical practice since the beginning of new millennium. Another important step forward was achieved during the last five years with the discovery of other highly effective drugs which have significantly improved prognosis of the disease. Carfilzomib is the most effective proteasome inhibitor currently available. Ixazomib is the first oral agent from the proteasome inhibitors group. Pomalidomide is a new immunomodulatory drug. Brand new drug classes have also appeared on the market which have not been used in the myeloma treatment up to now. They are predominantly represented by monoclonal antibodies which do not show any substantial adverse effects, except for those related to the infusional application itself. Elotuzumab is indicated for treatment in combination with lenalidomide and dexamethasone and the most effective of these drugs, daratumumab, is currently administered as a monotherapy. Histone-deacetylase inhibitors are the second new drug class represented by panobinostat which is used in combination with bortezomib and dexamethasone. With continuation of the current treatment trends with significant increase in the therapy effectiveness we may expect the achievement of long-term remissions in as many as 30% of patients with 10-year survival rate of at least 50%. Multiple myeloma is currently considered to be a curable disease in 10–15% of patients and expedited introduction of the most potent drugs to the first line therapy could potentially increase this percentage even further..

• Klíčová slova
• carfilzomib, ixazomib, pomalidomid, elotuzumab, daratumumab,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• glycin analogy a deriváty   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imunologické faktory škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• indoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory histondeacetylas MeSH
• inhibitory proteasomu aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• kyseliny hydroxamové aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• oligopeptidy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• panobinostat MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• sloučeniny boru farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• pomalidomid, karfilzomib, ixazomib, siltuximab, elotuzumab, daratumumab,
• MeSH
• bortezomib aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• doutnající mnohočetný myelom MeSH
• glycin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunologické faktory škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• indoly aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• indukční chemoterapie MeSH
• inhibitory histondeacetylas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kyseliny hydroxamové aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lenalidomid MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• monoklonální gamapatie nejasného významu * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• oligopeptidy aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• panobinostat MeSH
• protokoly protinádorové léčby * MeSH
• sloučeniny boru aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• transplantace periferních kmenových buněk MeSH
• udržovací chemoterapie MeSH
• vorinostat MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Signaling through the androgen receptor (AR) plays a critical role in prostate cancer progression. The AR is a classical nuclear receptor (NR) providing a link between signaling molecule and transcription response. Histone deacetylase inhibitors (HDACI) have antiproliferative and proapoptotic effects on prostate cancer cells and their implication in silence AR signaling may have potential therapeutic use. We aimed to study the inhibitory effects of the corepressor SMRT (Silencing Mediator for Retinoid and Thyroid hormone receptors) which forms a complex together with nuclear receptor corepressor (N-CoR) and with histone deacetylase 3 (HDAC3) on AR activity. The androgen-sensitive prostate cancer cell line LNCaP and androgen-insensitive prostate cancer cell line C4-2 both AR-positive, and androgen-insensitive DU145 and PC3 prostate cancer cell lines were treated with two HDACIs, sodium butyrate (NaB) and/or trichostatin A (TSA). We amplified immunoprecipitated DNA by conventional PCR and in the following step we used the chromatin immunoprecipitation (ChIP) analysis coupled with quantitative PCR for monitoring NaB induced formation of AR-SMRT/N-CoR complex binding on the PSA promoter. The co-immunoprecipitation assay revealed increase in AR-SMRT formation in NaB treated cells. Simultaneously, the Western blot analysis showed a significant decrease in AR protein expression. Furthermore, we estimated the reduced presence of HDAC2 and HDAC3 proteins by NaB and TSA treatment in AR-negative DU145 cell line. In conclusion, the inhibitory effect of NaB on AR gene expression seems to be specific and unique for prostate cancer AR-positive cell lines and corresponds with its ability to stimulate AR-SMRT complex formation. We suggest that AR and SMRT/N-CoR corepressors may form a stable complex in vitro and NaB may facilitate the interaction between AR nuclear steroid receptor and SMRT corepressor protein.

• MeSH
• androgenní receptory genetika   metabolismus   MeSH
• butyráty metabolismus   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• časové faktory MeSH
• histondeacetylasa 2 metabolismus   MeSH
• histondeacetylasy metabolismus   MeSH
• imunoprecipitace MeSH
• inhibitory histondeacetylas terapeutické užití   MeSH
• korepresor 2 jaderného receptoru genetika   metabolismus   MeSH
• kyseliny hydroxamové metabolismus   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prostaty farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• vazba proteinů genetika   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH

Inhibitory deacetyláz histonů (HDACi) jsou vhodným nástrojem pro studium biologických vlastností vybraných maligních buněk a mají potenciál i jako léčiva. Deacetylace histonů způsobená fúzním proteinem TEL/AML1 u genotypově definované podskupiny dětských akutních lymfoblastických leukemií je jednou z navržených cest maligní transformace. Experimentální aplikace HDACi na TEL/AML1 pozitivní leukemické buňky tuto teorii podporuje a současně potvrzuje léčebný potenciál těchto látek.

Histone deacetylase inhibitors (HDACi) represent useful tools in the study of biology of selected malignant cells and they also have a potential in the treatment. Histone deacetylation caused by TEL/AML1 fusion protein in the genotypically defined subgroup of paediatric acute lymphoblastic leukaemia is one of the proposed malignant transformation pathways. Experimental treatment of TEL/AML1–positive leukaemic cells with HDACi supports this theory and confirms the potential of HDACi in the treatment of this leukaemia subtype.

• MeSH
• dítě MeSH
• financování organizované MeSH
• fúzní onkogenní proteiny MeSH
• histondeacetylasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• kyselina valproová terapeutické užití   MeSH
• kyseliny hydroxamové terapeutické užití   MeSH
• lymfoidní leukemie genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• Publikační typ
• techniky in vitro MeSH

• MeSH
• chemorezistence imunologie   účinky léků   MeSH
• doxorubicin terapeutické užití   MeSH
• elipticiny farmakologie   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• financování organizované MeSH
• hodnocení léčiv metody   využití   MeSH
• kyselina valproová farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kyseliny hydroxamové farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie imunologie   metabolismus   účinky léků   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• neuroblastom farmakoterapie   imunologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH