Fibroblast activation protein (FAP) is a non-classical serine protease expressed predominantly in conditions accompanied by tissue remodeling, particularly cancer. Due to its plasma membrane localization, FAP represents a promising molecular target for tumor imaging and treatment. The unique enzymatic activity of FAP facilitates development of diagnostic and therapeutic tools based on molecular recognition of FAP by substrates and small-molecule inhibitors, in addition to conventional antibody-based strategies. In this review, we provide background on the pathophysiological role of FAP and discuss its potential for diagnostic and therapeutic applications. Furthermore, we present a detailed analysis of the structural patterns crucial for substrate and inhibitor recognition by the FAP active site and determinants of selectivity over the related proteases dipeptidyl peptidase IV and prolyl endopeptidase. We also review published data on targeting of the tumor microenvironment with FAP antibodies, FAP-targeted prodrugs, activity-based probes and small-molecule inhibitors. We describe use of a recently developed, selective FAP inhibitor with low-nanomolar potency in inhibitor-based targeting strategies including synthetic antibody mimetics based on hydrophilic polymers and inhibitor conjugates for PET imaging. In conclusion, recent advances in understanding of the molecular structure and function of FAP have significantly contributed to the development of several tools with potential for translation into clinical practice.
- MeSH
- dipeptidylpeptidasa 4 metabolismus MeSH
- fibroblasty metabolismus MeSH
- katalytická doména MeSH
- lidé MeSH
- membránové proteiny chemie účinky léků metabolismus MeSH
- molekulární struktura MeSH
- nádorové mikroprostředí MeSH
- nádory diagnóza metabolismus terapie MeSH
- prekurzory léčiv MeSH
- serinové endopeptidasy chemie účinky léků metabolismus MeSH
- substrátová specifita MeSH
- želatinasy chemie účinky léků metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování MeSH
- imunokonjugáty aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- malobuněčný karcinom plic farmakoterapie patologie MeSH
- membránové proteiny imunologie účinky léků MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- zprávy MeSH
This study aimed to determine whether sustained stimulation with thyrotropin-releasing hormone (TRH), a peptide with important physiological functions, can possibly affect expression of plasma membrane proteins in HEK293 cells expressing high levels of TRH receptor and G(11)alpha protein. Our previous experiments using silver-stained two-dimensional polyacrylamide gel electrophoretograms did not reveal any significant changes in an overall composition of membrane microdomain proteins after long-term treatment with TRH of these cells (Matousek et al. 2005 Cell Biochem Biophys 42: 21-40). Here we used a purified plasma membrane fraction prepared by Percoll gradient centrifugation and proteins resolved by 2D electrophoresis were stained with SYPRO Ruby gel stain. The high enrichment in plasma membrane proteins of this preparation was confirmed by a multifold increase in the number of TRH receptors and agonist stimulated G-protein activity, compared to postnuclear supernatant. By a combination of these approaches we were able to determine a number of clearly discernible protein changes in the plasma membrane-enriched fraction isolated from cells treated with TRH (1 x 10(-5) M, 16 h): 4 proteins disappeared, the level of 18 proteins decreased and the level of 39 proteins increased. Our concomitant immunochemical determinations also indicated a clear down-regulation of G(q/11)alpha proteins in preparations from hormone-treated cells. In parallel, we observed decrease in caspase 3 and alterations in some other apoptotic marker proteins, which were in line with the presumed antiapoptotic effect of TRH.
- MeSH
- 2D gelová elektroforéza MeSH
- apoptóza fyziologie MeSH
- buněčné linie MeSH
- exprese genu fyziologie účinky léků MeSH
- hormon uvolňující thyreotropin metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- membránové proteiny metabolismus účinky léků MeSH
- protein-serin-threoninkinasy metabolismus MeSH
- receptory thyroliberinu metabolismus MeSH
- western blotting MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Mechanismus působení antidepresiv nebyl dosud zcela plně objasněn. Studium vlivu antidepresiv na interakce lipid-protein je nezbytnou součástí výzkumu mimo jiné proto, že plazmatická membrána je prvním místem kontaktu léčiva s cílovou buňkou. Z pohledu membránových hypotéz vzniku depresivní poruchy může být klíčovým mechanismem působení antidepresiv právě buněčná membrána a změny v jejím složení, které se následně promítají do funkce membránově vázaných receptoru, enzymů, přenašečů a iontových kanálů. Jako vhodné modely studia těchto interakcí se používají izolované synapse, krevní buňky, buněčné kultury, izolované buněčné membrány a umělé fosfolipidové membrány.
The mechanisms of antidepressants action that are linked to their therapeutic effects are not sufficiently explained. According to the membrane hypothesis of affective disorders, disturbances in lipid-protein interactions can be predisposing factor in depression and changes in lipid-protein interactions induced by antidepressive drugs can be crucial step in molecular mechanism of their action. The hypothesis is based on well known fact that lipid-protein interactions affect functionality of most membrane integral proteins, including enzymes, receptors, transporters and ion channels ensuring signal transduction. An isolated synapses, blood elements, cell cultures, isolated plasma membranes and artificial phospholipid membranes can be used as proper models.
- MeSH
- antidepresiva farmakokinetika farmakologie MeSH
- buněčná membrána metabolismus účinky léků MeSH
- farmakologické účinky - molekulární mechanismy MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- financování organizované MeSH
- membránové lipidy metabolismus MeSH
- membránové proteiny účinky léků MeSH
- synaptozomy účinky léků MeSH
- MeSH
- Ca(2+)-Mg(2+)-ATPasa účinky léků MeSH
- cyklické N-oxidy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- králíci MeSH
- membránové proteiny účinky léků MeSH
- sarkoplazmatické retikulum účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- králíci MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- kongresy MeSH
- MeSH
- aminokyseliny chemie MeSH
- anilin-naftalen sulfonáty chemie MeSH
- antioxidancia farmakologie MeSH
- endoplazmatické retikulum metabolismus účinky léků MeSH
- karboliny farmakologie MeSH
- králíci MeSH
- membránové proteiny chemie metabolismus účinky léků MeSH
- mozek cytologie metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- králíci MeSH
- zvířata MeSH
- MeSH
- chloridy metabolismus MeSH
- hnědá tuková tkáň metabolismus účinky léků MeSH
- iontový transport účinky léků MeSH
- křečci praví MeSH
- kyseliny laurové farmakologie metabolismus účinky záření MeSH
- kyseliny palmitové farmakologie MeSH
- membránové proteiny metabolismus účinky léků MeSH
- transportní proteiny metabolismus účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- křečci praví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- techniky in vitro MeSH
