Dědičné neutropenie (DN) patří mezi geneticky podmíněná onemocnění, která mohou být diagnostikována i v dospělém věku. DN se v dospělosti manifestuje spíše lehkými formami neutropenie a cytopenie. Případné další klinické příznaky bývají mírnější ve srovnání s DN diagnostikovanými u dětí. Molekulárně genetickou analýzou, zejména exomovým sekvenováním, bylo v různých genech identifikováno mnoho patogenních mutací zodpovídajících za fenotyp DN. Mutace některých těchto genů zároveň pacienty predisponuje ke zvýšenému riziku rozvoje myelodysplastického syndromu či akutní myeloidní leukemie. Správná strategie sledování pacientů, genetické poradenství a stanovení optimálního postupu léčby mohou poté významně ovlivnit prognózu tohoto onemocnění.

Congenital neutropenias (CNs) are a group of genetic disorders that may even be diagnosed in adulthood. In such cases, they manifest most often as mild neutropenia and cytopenia and other clinical symptoms tend to be less pronounced compared to CN diagnosed in childhood. Several gene variants responsible for the CN phenotype have been identified by molecular genetic approaches, especially by exome sequencing. Mutations of some of these genes also increase the risk of patients developing myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukaemia. Proper patient monitoring strategies, genetic counselling and optimal treatment protocols can substantially affect the prognosis of these disorders.

• Klíčová slova
• varianty genů,
• MeSH
• genetické nemoci vrozené MeSH
• lidé MeSH
• neutropenie * genetika   MeSH
• sekvenování exomu MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Mutations in the Sterile alpha motif domain containing 9 (SAMD9) gene have been described in patients with severe multisystem disorder, MIRAGE syndrome, but also in patients with bone marrow (BM) failure in the absence of other systemic symptoms. The role of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in the management of the disease is still unclear. Here, we present a patient with a novel mutation in SAMD9 (c.2471 G>A, p.R824Q), manifesting with prominent gastrointestinal tract involvement and immunodeficiency, but without any sign of adrenal insufficiency typical for MIRAGE syndrome. He suffered from severe CMV (cytomegalovirus) infection at 3 months of age, with a delayed development of T lymphocyte functional response against CMV, profound T cell activation, significantly reduced B lymphocyte counts and impaired lymphocyte proliferative response. Cultured T cells displayed slightly lower calcium flux and decreased survival. At the age of 6 months, he developed severe neutropenia requiring G-CSF administration, and despite only mild morphological and immunophenotypical disturbances in the BM, 78% of the BM cells showed monosomy 7 at the age of 18 months. Surprisingly, T cell proliferation after CD3 stimulation and apoptosis of the cells normalized during the follow-up, possibly reflecting the gradual development of monosomy 7. Among other prominent symptoms, he had difficulty swallowing, requiring percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG), frequent gastrointestinal infections, and perianal erosions. He suffered from repeated infections and periodic recurring fevers with the elevation of inflammatory markers. At 26 months of age, he underwent HSCT that significantly improved hematological and immunological laboratory parameters. Nevertheless, he continued to suffer from other conditions, and subsequently, he died at day 440 post-transplant due to sepsis. Pathogenicity of this novel SAMD9 mutation was confirmed experimentally. Expression of mutant SAMD9 caused a significant decrease in proliferation and increase in cell death of the transfected cells. Conclusion: We describe a novel SAMD9 mutation in a patient with prominent gastrointestinal and immunological symptoms but without adrenal hypoplasia. Thus, SAMD9 mutations should be considered as cause of enteropathy in pediatric patients. The insufficient therapeutic outcome of transplantation further questions the role of HSCT in the management of patients with SAMD9 mutations and multisystem involvement.

• MeSH
• cytomegalovirové infekce genetika   imunologie   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• neutropenie genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• protein Smad8 genetika   MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti genetika   MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Stupeň postižení kostní dřeně se může projevit různými změnami v krevním obraze od izolované cytopenie přes bicytopenii k těžké pancytopenii. Příčinou onemocnění jsou mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, byla v průběhu posledních 10 let odhalena řada vyvolávajících genetických defektů, což kromě pochopení patogeneze jednotlivých nemocí významně přispělo k lepšímu pochopení regulace hematopoezy i patofyziologie maligních onemocnění. Nové poznatky se staly základem definice nových skupin onemocnění, jako jsou ribozomopatie nebo telomeropatie. Odhalení genetického defektu jednotlivých nemocí je velmi důležité pro správnou strategii péče o pacienty a genetické poradenství. Cílem práce je shrnout přehled současných poznatků o této skupině onemocnění.

Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogeneous group of diseases characterised by bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. The degree of bone marrow damage can lead to various blood count changes from isolated cytopenia to bicytopenia or severe pancytopenia. The diseases in this group are caused by mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA repair, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle regulation. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing, have led to the elucidation of several causative genetic defects. Besides the understanding of the pathogenesis of the different diseases, these new discoveries have significantly contributed to a better understanding of haematopoiesis regulation as well as the pathophysiology of malignancies. The new pieces of knowledge have enabled to create new disease groups such as ribosomopathies or telomeropathies. Revealing the genetic defect in individual diseases is extremely important for appropriate approach to treatment strategies and genetic counselling. The aim of the paper is to present the overview of current knowledge about this group of diseases.

• Klíčová slova
• reparace DNA, biogeneze ribozomů, ribozomopatie, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, McKusickův typ metafyzální chondrodysplazie, těžká vrozená neutropenie, retikulární dysgeneze, TAR syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Pearsonův syndrom, telomeropatie,
• MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• dyskeratosis congenita diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemoci chrupavky diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• nemoci kostní dřeně * diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• neutropenie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• pancytopenie diagnóza   genetika   vrozené   MeSH
• ribozomy genetika   MeSH
• Shwachmanův-Diamondův syndrom MeSH
• syndrom MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• telomery genetika   MeSH
• transplantace kmenových buněk MeSH
• trombocytopenie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Autosomal-dominant tubulo-interstitial kidney disease (ADTKD) encompasses a group of disorders characterized by renal tubular and interstitial abnormalities, leading to slow progressive loss of kidney function requiring dialysis and kidney transplantation. Mutations in UMOD, MUC1, and REN are responsible for many, but not all, cases of ADTKD. We report on two families with ADTKD and congenital anemia accompanied by either intrauterine growth retardation or neutropenia. Ultrasound and kidney biopsy revealed small dysplastic kidneys with cysts and tubular atrophy with secondary glomerular sclerosis, respectively. Exclusion of known ADTKD genes coupled with linkage analysis, whole-exome sequencing, and targeted re-sequencing identified heterozygous missense variants in SEC61A1-c.553A>G (p.Thr185Ala) and c.200T>G (p.Val67Gly)-both affecting functionally important and conserved residues in SEC61. Both transiently expressed SEC6A1A variants are delocalized to the Golgi, a finding confirmed in a renal biopsy from an affected individual. Suppression or CRISPR-mediated deletions of sec61al2 in zebrafish embryos induced convolution defects of the pronephric tubules but not the pronephric ducts, consistent with the tubular atrophy observed in the affected individuals. Human mRNA encoding either of the two pathogenic alleles failed to rescue this phenotype as opposed to a complete rescue by human wild-type mRNA. Taken together, these findings provide a mechanism by which mutations in SEC61A1 lead to an autosomal-dominant syndromic form of progressive chronic kidney disease. We highlight protein translocation defects across the endoplasmic reticulum membrane, the principal role of the SEC61 complex, as a contributory pathogenic mechanism for ADTKD.

• MeSH
• alely MeSH
• anemie genetika   MeSH
• biopsie MeSH
• chronická nemoc MeSH
• dánio pruhované embryologie   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• dominantní geny MeSH
• dospělí MeSH
• endoplazmatické retikulum metabolismus   MeSH
• exom genetika   MeSH
• fenotyp MeSH
• Golgiho aparát metabolismus   MeSH
• heterozygot * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA analýza   genetika   MeSH
• missense mutace genetika   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• molekulární modely MeSH
• mutace * MeSH
• nemoci ledvin genetika   patologie   MeSH
• neutropenie genetika   MeSH
• novorozenec MeSH
• progrese nemoci MeSH
• rodokmen MeSH
• růstová retardace plodu genetika   MeSH
• sekvence aminokyselin MeSH
• senioři MeSH
• syndrom MeSH
• translokační kanály SEC chemie   genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

Ganciclovir (GCV) is the cornerstone of cytomegalovirus prevention and treatment in transplant patients. It is associated with problematic adverse hematological effects in this population of immunosuppressed patients, which may lead to dose reduction thus favoring resistance. GCV crosses the membranes of cells, is activated by phosphorylation, and then stops the replication of viral DNA. Its intracellular accumulation might favor host DNA polymerase inhibition, hence toxicity. Following this hypothesis, we investigated the association between a selected panel of membrane transporter polymorphisms and the evolution of neutrophil counts in n=174 renal transplant recipients. An independent population of n=96 renal transplants served as a replication and experiments using HEK293T-transfected cells were performed to validate the clinical findings. In both cohorts, we found a variant in ABCC4 (rs11568658) associated with decreased neutrophil counts following valganciclovir (GCV prodrug) administration (exploratory cohort: β±SD=-0.68±0.28, p=0.029; replication cohort: β±SD=-0.84±0.29, p=0.0078). MRP4-expressing cells showed decreased GCV accumulation as compared to negative control cells (transfected with an empty vector) (-61%; p<0.0001). The efflux process was almost abolished in cells expressing MRP4 rs11568658 variant protein. Molecular dynamic simulations of GCV membrane crossing showed a preferred location of the drug just beneath the polar head group region, which supports its interaction with efflux transporters.

• MeSH
• antivirové látky * škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• cytomegalovirové infekce prevence a kontrola   MeSH
• dospělí MeSH
• ganciklovir * škodlivé účinky   farmakokinetika   MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• Jurkat buňky MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• neutropenie chemicky indukované   genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny spojené s mnohočetnou rezistencí k lékům genetika   metabolismus   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• transplantace ledvin MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, se v posledních letech u pacientů s tímto onemocněním podařilo odhalit řadu vyvolávajících genetických defektů. Byly popsány kauzální mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Tyto nálezy významně přispěly k lepšímu pochopení regulace hematopoézy i patofyziologie maligních onemocnění. Znalost genetického defektu je velmi důležitá pro správnou strategii sledování pacientů, genetického poradeství a stanovení optimálního léčebného postupu, který může významně ovlivnit prognózu těchto onemocnění.

Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogenous group of diseases characterised by a bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next generation sequencing, led to the elucidation of several causative genetic defects. Mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA damage, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle acivation have been found. These new discoveries led to better understanding of the many aspects of hematopoisis regulation and tumour biology. Deeper knowledge of these diseases is extremely important for appropriate approach to follow up, genetic counselling and treatment strategy, which can substantialy influence the prognosis do these diseases.

• Klíčová slova
• Pearsonův syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Swachmanův-Diamondův syndrom, retikulární dysgeneze, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, TAR syndrom,
• MeSH
• acyl-CoA-dehydrogenasa s dlouhým řetězcem nedostatek   MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza   epidemiologie   farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• dyskeratosis congenita diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience diagnóza   epidemiologie   etiologie   genetika   terapie   vrozené   MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené * diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• hematopoéza genetika   MeSH
• Hirschsprungova nemoc diagnóza   epidemiologie   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• kojenec MeSH
• leukopenie diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lipomatóza diagnóza   epidemiologie   etiologie   genetika   terapie   MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   genetika   vrozené   MeSH
• nemoci kostní dřeně * diagnóza   epidemiologie   etiologie   farmakoterapie   genetika   klasifikace   terapie   MeSH
• neutropenie diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   vrozené   MeSH
• osteochondrodysplazie diagnóza   epidemiologie   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• pancytopenie diagnóza   epidemiologie   etiologie   genetika   terapie   MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• trombocytopenie diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   vrozené   MeSH
• vlasy, chlupy abnormality   MeSH
• vrozené poruchy metabolismu tuků diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• vrozené vady diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   epidemiologie   etiologie   farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Cíl U populace japonských pacientů s malobuněčným karcinomem plic v extenzivním stadiu (extensive-stage small-cell lung cancer, E-SCLC) vedla léčba chemoterapií irinotecanem s cisplatinou (IP) v porovnání s režimem etoposid a cisplatina (EP) ke zlepšení přežití. Cílem naší rozsáhlé randomizované studie s identickým uspořádáním, jaké bylo použito u studie japonské, bylo ověřit výsledky získané u japonských pacientů na populaci nemocných s E-SCLC ze Severní Ameriky a případně ozřejmit potenciální roli populačně vázaných farmakogenomických faktorů na uvedené výsledky. Pacienti a metody Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené chemoterapií IP (irinotecan 60 mg/m2 1., 8. a 15. den; cisplatina 60 mg/m2 1. den, každé 4 týdny) nebo EP (etoposid 100 mg/m2 1. až 3. den; cisplatina 80 mg/m2 1. den, každé tři týdny). U 169 pacientů byly před randomizací odebrány krevní vzorky na analýzu DNA. Výsledky Z celkového počtu 671 nemocných bylo vybráno 651 vhodných účastníků (324 pacientů v IP větvi a 327 nemocných v EP větvi). Míra léčebné odpovědi byla v IP větvi 60 % a v EP větvi 57 % (p = 0,56). Střední délka přežití bez známek progrese onemocnění byla v IP větvi 5,8 měsíce a ve větvi EP 5,2 měsíce (p = 0,07). Střední délka celkového přežití pak byla 9,9 měsíce v IP větvi a 9,1 měsíce v EP větvi (p = 0,71). Těžké formy průjmu se vyskytovaly častěji v IP větvi (19 % vs. 3 %); výskyt těžké neutropenie a trombocytopenie byl vyšší ve větvi EP (68 % vs. 33 % a 15 % vs. 4 %, v uvedeném pořadí). Farmakogenomická analýza ukázala, že gen ABCB1 (C3435T)T/T (membránový transport) byl asociován s výskytem průjmů v souvislosti s režimem IP; gen UGT1A1 (G-3156A) A/A (metabolismus léčiv) byl pak spojen s neutropenií související s režimem IP. Závěr Tato rozsáhlá severoamerická studie nebyla schopna potvrdit závěry dřívější japonské práce referující o delším přežití pacientů při terapii režimem IP. Oba chemoterapeutické režimy vykazovaly srovnatelnou účinnost, přičemž režim IP prokázal nižší hematologickou a vyšší gastrointestinální toxicitu. Tyto výsledky zdůrazňují potenciální význam farmakogenomických faktorů při interpretaci závěrů klinických studií zabývajících se onkologickou léčbou.

• MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• dospělí MeSH
• etoposid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• farmakogenetika MeSH
• glukuronosyltransferasa genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• kamptothecin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• neutropenie genetika   chemicky indukované   MeSH
• P-glykoprotein genetika   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• průjem genetika   chemicky indukované   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie epidemiologie   genetika   imunologie   MeSH
• dítě MeSH
• genotyp MeSH
• hematologické nádory farmakoterapie   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• lektin vázající mannosu genetika   imunologie   izolace a purifikace   MeSH
• lidé MeSH
• medicína založená na důkazech trendy   MeSH
• molekulární epidemiologie metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• neutropenie epidemiologie   genetika   imunologie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce metody   využití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH