PURPOSE: To study new skin penetration/permeation enhancers based on amphiphilic galactose derivatives. METHODS: Two series of alkyl and alkenyl galactosides were synthesized and evaluated for their enhancing effect on transdermal/topical delivery of theophylline (TH), hydrocortisone (HC) and cidofovir (CDV), reversibility of their effects on transepidermal water loss (TEWL) and skin impedance, interaction with the stratum corneum using infrared spectroscopy, and cytotoxicity on keratinocytes and fibroblasts. RESULTS: Initial evaluation identified 1-(α-D-galactopyranosyl)-(2E)-pentadec-2-ene A15 as a highly potent enhancer - it increased TH and HC flux through human skin 8.5 and 5 times, respectively. Compound A15 increased the epidermal concentration of a potent antiviral CDV 7 times over that reached by control and Span 20 (an established sugar-based enhancer). Infrared spectroscopy of human stratum corneum indicated interaction of A15 with skin barrier lipids but not proteins. These effects of A15 on the skin barrier were reversible (both TEWL and skin impedance returned to baseline values within 24 h after A15 had been removed from skin). In vitro toxicity of A15 on HaCaT keratinocytes and 3T3 fibroblasts was acceptable, with IC50 values over 60 μM. CONCLUSIONS: Galactosyl pentadecene A15 is a potent enhancer with low toxicity and reversible action.

• MeSH
• alkeny aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• aplikace kožní MeSH
• cytosin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   chemie   MeSH
• epidermis metabolismus   MeSH
• fibroblasty účinky léků   metabolismus   MeSH
• galaktosa analogy a deriváty   chemie   MeSH
• galaktosidy aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• hydrokortison aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• keratinocyty účinky léků   metabolismus   MeSH
• kožní absorpce účinky léků   MeSH
• kůže metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• lipidy chemie   MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• permeabilita MeSH
• theofylin aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• uvolňování léčiv MeSH
• voda MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

PURPOSE: Skin permeation/penetration enhancers are substances that enable drug delivery through or into the skin. METHODS: To search for new enhancers with high but reversible activity and acceptable toxicity, we synthesized a series of D-glucose derivatives, both hydrophilic and amphiphilic. RESULTS: Initial evaluation of the ability of these sugar derivatives to increase permeation and penetration of theophylline through/into human skin compared with a control (no enhancer) or sorbitan monolaurate (Span 20; positive control) revealed dodecyl 6-amino-6-deoxy-α-D-glucopyranoside 5 as a promising enhancer. Furthermore, this amino sugar 5 increased epidermal concentration of a highly hydrophilic antiviral cidofovir by a factor of 7. The effect of compound 5 on skin electrical impedance suggested its direct interaction with the skin barrier. Infrared spectroscopy of isolated stratum corneum revealed no effect of enhancer 5 on the stratum corneum proteins but an overall decrease in the lipid chain order. The enhancer showed acceptable toxicity on HaCaT keratinocyte and 3T3 fibroblast cell lines. Finally, transepidermal water loss returned to baseline values after enhancer 5 had been removed from the skin. CONCLUSIONS: Compound 5, a dodecyl amino glucoside, is a promising enhancer that acts through a reversible interaction with the stratum corneum lipids.

• MeSH
• antivirové látky aplikace a dávkování   metabolismus   MeSH
• aplikace kožní MeSH
• aplikace lokální MeSH
• buněčné linie MeSH
• chemie farmaceutická MeSH
• cytosin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   metabolismus   MeSH
• epidermis účinky léků   metabolismus   MeSH
• glukosidy chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• hexosy farmakologie   MeSH
• hydrofobní a hydrofilní interakce MeSH
• keratinocyty účinky léků   metabolismus   MeSH
• kožní absorpce MeSH
• kůže účinky léků   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• lipidy fyziologie   MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   metabolismus   MeSH
• permeabilita MeSH
• systémy cílené aplikace léků MeSH
• theofylin aplikace a dávkování   metabolismus   MeSH
• viabilita buněk MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Akutní hepatitida B je ve většině případů benigní onemocnění, které si nevyžaduje použití antivirové léčby. Chronickou infekci virem hepatitidy B lze léčit pegylovaným interferonem (PEG-IFN), tenofovirem nebo entecavirem. Standardem léčby chronické hepatitidy C v České republice je u naivních (dosud neléčených) pacientů infikovaných genotypem 1 a u všech pacientů infikovaných genotypy non-1 stále kombinace PEG-IFN a ribavirinu (RBV). Trojkombinační léčba – boceprevir nebo telaprevir + PEG-IFN + RBV – je v České republice schválena zatím jen pro pacienty bez trvalého efektu na iniciální duální terapii PEG-IFN a RBV.

Acute hepatitis B is in most cases benign disease without necessity of antiviral therapy. Chronic hepatitis B viral infection can be treated with pegylated interferon (PEG-IFN), tenofovir or entecavir. Standard of therapy in chronic hepatitis C naïve patients, infected with genotype 1, is still combination of PEG-IFN and ribavirin (RBV), Triple combination therapy – boceprevir or telaprevir + PEG-IFN + RBV is so far in the Czech Republic approved only for patients without sustained effect of initial dual PEG-IFN and RBV therapy.

• Klíčová slova
• pegylovaný interferon, boceprevir, telaprevir, entecavir,
• MeSH
• adenin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• akutní nemoc MeSH
• antivirové látky * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chronická hepatitida B farmakoterapie   MeSH
• chronická hepatitida C * farmakoterapie   MeSH
• guanin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• hepatitida B * farmakoterapie   MeSH
• interferon alfa aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• oligopeptidy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• polyethylenglykoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• prolin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• rekombinantní proteiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ribavirin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• tenofovir MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

We designed and synthesised a series of new cationic lipids based on spermine linked to various hydrophobic anchors. These lipids could be potentially useful for the preparation of stable cationic liposomes intended for the construction of drug targeting systems applicable in the field of anticancer/antiviral therapy, vaccine carriers, and vectors for the gene therapy. Low in vitro toxicity was found for these compounds, especially for LD1, in several cell lines. The delivery of both a fluorescence marker (calcein) and antiviral drugs into cells has been achieved owing to a large extent of internalization of cationic liposomes (labelled by Lyssamine-Rhodamine PE or fluorescein-PE) as demonstrated by fluorescent microscopy and quantified by flow cytometry. The bovine herpes virus type 1 (BHV-1) virus infection in vitro model using MDBK cells was employed to study the effect of the established antiviral drug HPMPC (Cidofovir®) developed by Prof. A. Holý. Inhibition of BHV-1 virus replication was studied by quantitative RT-PCR and confirmed by both Hoffman modulation contrast microscopy and transmission electron microscopy. We found that in vitro antiviral activity of HPMPC was significantly improved by formulation in cationic liposomes, which decreased the viral replication by about 2 orders of magnitude.

• MeSH
• antivirové látky aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• bovinní herpesvirus 1 účinky léků   fyziologie   MeSH
• buněčné kultury MeSH
• buněčné linie MeSH
• cytopatogenní efekt virový MeSH
• cytosin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• fluorescenční mikroskopie MeSH
• kationty MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• ledviny cytologie   virologie   MeSH
• lipidy chemie   MeSH
• liposomy MeSH
• nosiče léků chemie   MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• replikace viru účinky léků   MeSH
• skot MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• skot MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Ve vyspělých státech světa představují chronické virové hepatitidy nemalý zdravotní a finanční problém, protože dlouhodobé důsledky virových onemocnění jater (jaterní cirhóza a primární rakovina jater) zasahují populaci bez ohledu na socioekonomické postavení a terapie těchto onemocnění je finančně velmi náročná. Cestou vedoucí ke snížení nákladů na péči o nemocné s pokročilými fázemi onemocnění je na jedné straně prevence (především vakcinace a časná diagnostika) a na straně druhé včasná a správně vedená specifická protivirová terapie, která může zabránit rozvoji jaterní cirhózy a snížit riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC). Nezbytnou podmínkou pro udržení nákladové efektivnosti přitom je existence a především dodržování standardních terapeutických a diagnostických postupů pro obě onemocnění. V posledních několika letech jsme svědky bouřlivého rozvoje možností terapie chronické virové hepatitidy B. V případech chronické hepatitidy C je potom jasná tendence dosáhnout vysoké individualizace podávané terapie podle několika výchozích charakteristik onemocnění před zahájením a během protivirové terapie.

In developed countries worldwide chronic viral hepatitis represents a considerable health and financial problem, because long-term consequences of viral liver diseases (liver cirrhosis and primary liver cancer) affect population regardless of socioeconomic status and treatment of these diseases is financially very demanding. A method how to reduce the cost of care for patients with advanced stages of disease is on one hand prevention (particularly vaccination and early diagnosis) and on the other hand, timely and correctly led specific antiviral therapy, which may prevent the development of liver cirrhosis and reduce the risk of hepatocellular carcinoma (HCC) occurrence. A necessary condition for maintaining cost-effectiveness is the existence and particularly compliance with the standard therapeutic and diagnostic procedures for both diseases. In the last few years we have witnessed an unrestrained development of chronic viral hepatitis B therapeutic options. In cases of chronic hepatitis C there is then a clear tendency to achieve a high individualization of therapy administered according to several baseline characteristics of the disease before starting antiviral therapy.

• MeSH
• adenin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• časná diagnóza MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• guanin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• hepatitida B - antigeny e imunologie   MeSH
• hepatitida B ekonomika   farmakoterapie   terapie   MeSH
• hepatitida C ekonomika   farmakoterapie   terapie   MeSH
• karbamáty aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lamivudin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• oligopeptidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• primární prevence metody   MeSH
• prolin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidinové nukleotidy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• ribavirin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• vakcína proti hepatitidě B aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• vakcinace metody   trendy   využití   MeSH
• virová hepatitida u lidí ekonomika   farmakoterapie   terapie   MeSH
• virové nestrukturální proteiny antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Jsou uvedeny nové poznatky v epidemiologii chronické infekce HBV, je zhodnocen význam sérokonverze HBeAg pro správnou indikaci léčby antivirotiky a zdůrazněn význam nízkých hodnot virémie po skončení léčby jako hlavní cíl protivirové léčby společně s velmi nízkou aktivitou ALT v dolní polovině normálních hodnot, což má rozhodující význam pro prevenci jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Zcela recentní je informace o účinnosti a bezpečnosti tenofovir disoproxil fumarátu při porovnání s adefovir dipivoxilem.

In this article new knowledge of the epidemiology of chronic HBV infection is introduced and the importance of HBeAg seroconversion for correct indication of antiviral treatment is assessed. Further the importance of low viraemia at end of treatment as a main goal of antiviral therapy along with a very low ALT activity in the lower half of normal values, which is crucial for the prevention of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, is stressed. Quite recent is information on the efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate when compared with adefovir dipivoxil.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chronická hepatitida B epidemiologie   farmakoterapie   terapie   MeSH
• hepatitida B - antigeny e analýza   krev   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• nukleosidy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidinony aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• antivirové látky aplikace a dávkování   MeSH
• chemoprofylaxe MeSH
• HIV infekce prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   MeSH
• rizikový sex MeSH
• snížení rizika poškození MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Geografické názvy
• Afrika MeSH

The total content of rat liver microsomal cytochrome P450 (CYP) significantly decreased after repeated i.p. administration of the antiviral agent tenofovir ((R)-9-[2-(phosphonomethoxy)propyl] adenine) and tenofovir disoproxil at a daily dose 25 mg/kg, although the content of liver microsomal protein did not change. The decrease of the CYP content was accompanied by concomitant increase of the amount of inactive CYP form, cytochrome P420. This effect was confirmed by a parallel study of the activities of selected CYP forms, CYP2E1 (p-nitrophenol hydroxylation) and CYP1A2 (7-ethoxyresorufin deethylation). The activity (expressed relatively to the protein content) of both CYP forms decreased significantly following the decrease of the total CYP. On the other hand, the CYP2E1 activity expressed relatively to the decreasing total CYP content remained unchanged. However, CYP1A2 activity also decreased when calculated relatively to the total native CYP content indicating lower stability of this form. Semiquantitative RT-PCR showed no significant changes in expression of major rat liver microsomal CYP forms after tenofovir treatment. In conclusion, repeated administration of tenofovir in higher doses led to significant decrease of the relative proportion of active liver microsomal CYPs accompanied by a conversion of these enzymes to the inactive form (CYP420) maintaining the sum of CYP proteins unchanged.

• Klíčová slova
• PMPA, Cytochrome P450, CYP2E1, CYP1A2,
• MeSH
• adenin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• antivirové látky aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• cytochrom P-450 CYP1A2 genetika   metabolismus   MeSH
• cytochrom P-450 CYP2E1 genetika   metabolismus   MeSH
• cytochromy metabolismus   MeSH
• denaturace proteinů MeSH
• down regulace MeSH
• financování organizované MeSH
• injekce intraperitoneální MeSH
• jaterní mikrozomy MeSH
• játra enzymologie   účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• messenger RNA metabolismus   MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• potkani inbrední LEW MeSH
• prekurzory léčiv aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• tenofovir MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

Adefovir (9-(2-phosphonomethoxyethyl)adenine) is an acyclic nucleoside phosphonate currently used for the treatment of hepatitis B. The aim of this study was to evaluate the effect of permeation enhancer DDAK (6-dimethylaminohexanoic acid dodecyl ester) on the transdermal and topical delivery of adefovir. In porcine skin, DDAK enhanced adefovir flux 42 times with maximum at pH 5.8 suggesting ion pair formation. DDAK increased thermodynamic activity and stratum corneum/vehicle distribution coefficient of adefovir, as well as it directly decreased the skin barrier resistance. Maximal flux was observed already at 2% adefovir+1% DDAK. The results were confirmed in freshly excised human skin where DDAK enhanced adefovir flux 179 times to 8.9 microg/cm(2)/h. This rate of percutaneous absorption would allow for reaching effective plasma concentrations. After the topical application, adefovir concentrated in the stratum corneum with low penetration into the deeper skin layers from either aqueous or isopropyl myristate vehicle without the enhancer. With 1% DDAK, adefovir concentrations in the viable epidermis and dermis were 33-61 times higher. These results offer an attractive alternative to established routes of administration of adefovir and other acyclic nucleoside phosphonates.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   chemie   metabolismus   MeSH
• antivirové látky chemie   metabolismus   MeSH
• aplikace kožní MeSH
• chemie farmaceutická MeSH
• difuzní komory kultivační MeSH
• druhová specificita MeSH
• farmaceutická vehikula chemie   MeSH
• kapronáty farmakologie   chemie   MeSH
• kinetika MeSH
• koncentrace vodíkových iontů MeSH
• kožní absorpce účinky léků   MeSH
• kůže metabolismus   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• methylaminy farmakologie   chemie   MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   chemie   metabolismus   MeSH
• permeabilita MeSH
• prasata MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

The objective of this work was to investigate feasibility of transdermal and dermal delivery of adefovir (9-(2-phosphonomethoxyethyl)adenine), a broad-spectrum antiviral from the class of acyclic nucleoside phosphonates. Transport of 2% adefovir through and into porcine skin and effects of various solvents, pH, and permeation enhancers were studied in vitro using Franz diffusion cell. From aqueous donor samples, adefovir flux through the skin was 0.2-5.4 microg/cm2/h with greatest permeation rate at pH 7.8. The corresponding adefovir skin concentrations reached values of 120-350 microg/g of tissue. Increased solvent lipophilicity resulted in higher skin concentration but had only minor effect on adefovir flux. A significant influence of counter ions on both transdermal and dermal transport of adefovir zwitterion was observed at pH 3.4. Permeation enhancer dodecanol was ineffective, 1-dodecylazepan-2-one (Azone) and dodecyl 2-(dimethylamino)propionate (DDAIP) showed moderate activity. The highest adefovir flux (11.3+/-3.6 microg/cm2/h) and skin concentration (1549+/-416 microg/g) were achieved with 1% Transkarbam 12 (5-(dodecyloxycarbonyl)pentylammonium 5-(dodecyloxycarbonyl)pentylcarbamate) at pH 4. This study suggests that, despite its hydrophilic and ionizable nature, adefovir can be successfully delivered through the skin.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• antivirové látky aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• aplikace kožní MeSH
• financování organizované MeSH
• koncentrace vodíkových iontů MeSH
• kožní absorpce účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• permeabilita MeSH
• pomocné látky MeSH
• rozpouštědla MeSH
• systémy cílené aplikace léků MeSH
• techniky in vitro MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH